Alg1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Alg1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-04543

品系全称

C57BL/6JCya-Alg1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-208211-Alg1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Alg1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-04543) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
ALG1 chitobiosyldiphosphodolichol beta-mannosyltransferase
基因别称
HMAT1,HMT1
染色体号
Chr 16 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_145362.2 | Ensembl: ENSMUST00000100196
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~11
敲除长度
~7638 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
基因Alg1,也称为ALG1,编码β-1,4-甘露糖基转移酶,该酶在N-连接糖基化途径中催化甘露糖的添加,形成 dolichol-脂连接的寡糖中间体,这对于蛋白质的N-连接糖基化至关重要。ALG1基因的突变会导致一种罕见的常染色体隐性遗传病,称为ALG1-先天性糖基化障碍(ALG1-CDG)。ALG1-CDG是一种多系统疾病,临床表现多样,包括癫痫发作、精神运动发育迟缓、肌肉低张力、肝脏和心脏受累等[1]。

在ALG1-CDG患者中,由于β-1,4-甘露糖基转移酶的缺陷,蛋白质糖基化途径中的糖苷组装和处理受损,导致糖蛋白和糖脂的生物合成障碍。这些缺陷可以导致广泛的临床表现,包括先天性肾病综合征、无丙种球蛋白血症、严重水肿等[1,3]。研究表明,在严重表型的患者中,这些临床表现的发病率显著高于轻微表型的患者。例如,纯合子c.773C>T突变与严重表型相关[1]。此外,当患者同时携带c.773C>T突变和其他导致氨基酸替换的突变时,如果这些替换发生在高度保守的区域,则可能导致比在保守性较低的区域发生的替换更严重的表型[1]。

为了提高对ALG1-CDG临床表现和基因型的认识,研究人员报道了一个患有新变异的ALG1基因的患者,并通过临床外显子测序确定了导致疾病的变异。他们还使用MutationTaster、PyMol和FoldX等工具预测了新变异的致病性、蛋白质三维模型分子结构的变化以及由新变异引起的自由能变化[1]。

除了基因突变外,ALG1-CDG患者的蛋白质组和N-糖蛋白质组也存在异常。研究发现,胰岛素样生长因子II和pleckstrin等蛋白质在ALG1缺乏的成纤维细胞中显著上调,而透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白1则下调。这些蛋白质对细胞生长、存活和分化至关重要。此外,ALG1-CDG患者中,线粒体蛋白的表达减少,而自噬相关蛋白的表达增加,这表明存在线粒体和细胞应激[2]。N-糖蛋白质组分析显示,来自多种蛋白质的高甘露糖和复杂/混合糖肽减少,这表明ALG1缺陷对糖基化有广泛的影响。同时,研究人员还检测到多种短低聚糖的增加,包括来自LAMP1、CD44和整合素等必需蛋白质的几丁二糖(HexNAc2)、三糖(Hex-HexNAc2)和新型四糖(NeuAc-Hex-HexNAc2)。这些变化在所有患者中都有观察到,无论其基因变异如何[2]。

除了人类患者的研究外,研究人员还通过在秀丽隐杆线虫中引入人类AGO1突变来研究ALG1-CDG的机制。他们发现,这些突变导致线虫出现与miRNA加工、miRISC形成和/或靶基因抑制受损相关的表型。这些alg-1 NDD突变导致成熟miRNA谱的等位基因特异性破坏,并伴随下游基因表达的扰动,包括翻译效率和/或信使RNA丰度的改变。受扰动的基因包括与NDD相关的同源基因。这些跨门类遗传研究阐明了AGO的基本功能,并为miRNA介导的转录后调控机制提供了见解[4]。

综上所述,基因Alg1在N-连接糖基化途径中发挥着至关重要的作用。ALG1-CDG是一种罕见的常染色体隐性遗传病,由ALG1基因的突变引起,导致蛋白质和脂质的糖基化障碍,进而引发多系统疾病。研究发现,ALG1-CDG患者的临床表现和基因型之间存在相关性,且蛋白质组和N-糖蛋白质组也存在异常。此外,通过在秀丽隐杆线虫中引入人类AGO1突变,研究人员进一步揭示了ALG1-CDG的机制。这些研究有助于深入理解ALG1-CDG的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Xue, Yan, Zhao, Yiran, Wu, Bo, Yu, Xiaoli, Cai, Chunquan. 2023. A novel variant in ALG1 gene associated with congenital disorder of glycosylation: A case report and short literature review. In Molecular genetics & genomic medicine, 11, e2197. doi:10.1002/mgg3.2197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37204045/
2. Budhraja, Rohit, Joshi, Neha, Radenkovic, Silvia, Morava, Eva, Pandey, Akhilesh. 2024. Dysregulated proteome and N-glycoproteome in ALG1-deficient fibroblasts. In Proteomics, 24, e2400012. doi:10.1002/pmic.202400012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38470198/
3. Öncül, Ümmühan, Kose, Engin, Eminoğlu, Fatma Tuba. 2021. ALG1-CDG: A Patient with a Mild Phenotype and Literature Review. In Molecular syndromology, 13, 69-74. doi:10.1159/000517797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35221878/
4. Duan, Ye, Li, Li, Panzade, Ganesh Prabhakar, Zinovyeva, Anna, Ambros, Victor. 2024. Modeling neurodevelopmental disorder-associated human AGO1 mutations in Caenorhabditis elegans Argonaute alg-1. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2308255121. doi:10.1073/pnas.2308255121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38412125/