智鼠故事 
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Tmie-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
transmembrane inner ear
基因别称
5131400L21Rik，Mm.87012，sr
染色体号
Chr 9 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_146260.3 | Ensembl: ENSMUST00000050958
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~0.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2159400Mutations in this gene cause circling behavior and deafness in homozygous mice.
TMIE（Transmembrane Inner Ear）基因是位于人类染色体1q23上的一个基因，编码一种跨膜蛋白，这种蛋白在哺乳动物的听觉和平衡系统中发挥着重要作用。TMIE蛋白是机械转导复合体的一部分，该复合体负责将声音和头部运动的机械刺激转换为电信号，从而产生听觉和平衡感。TMIE蛋白在耳蜗毛细胞的静纤毛束中高度表达，并且对于静纤毛的成熟和功能至关重要。
TMIE基因突变是导致非综合征型耳聋的一种常见原因，尤其是与DFNB6（autosomal recessive deafness-6）相关的耳聋。DFNB6是一种常染色体隐性遗传的耳聋类型，具有高度遗传异质性。TMIE基因突变导致的功能丧失会影响毛细胞中的机械转导过程，进而导致听力损失。
多篇研究论文详细描述了TMIE基因突变与耳聋之间的关系。例如，Rayat等人[1]报道了三个不相关家庭的TMIE基因变异，这些变异与常染色体隐性非综合征型耳聋有关。这些变异包括一个10-kb的缺失，这是首次报道的TMIE基因外显子1的大缺失。此外，还发现了两个先前报道的变异，即一个移码变异和一个错义变异。这些变异都与其他家庭成员中的耳聋共分离，证实了它们与DFNB6相关。
Mitchem等人[2]使用定位克隆策略在老鼠中鉴定了一个新的基因Tmie，该基因的突变导致了听力损失和前庭功能障碍。Tmie基因包含一个无义突变，该突变预计会截断其产物的C端。Tmie转录物在包括耳蜗在内的多个组织中都有发现。Tmie功能的丧失导致耳蜗毛细胞在出生后发生形态改变，包括静纤毛的缺陷，静纤毛是毛细胞的顶端突起，对于声音的机械转导至关重要。这些形态缺陷与正常听觉功能的发育失败有关。这些数据支持人类TMIE基因在DFNB6中的作用。
Yang等人[3]在台湾地区对TMIE基因进行了遗传调查，以确定该基因的变异是否是非综合征型耳聋的原因。他们在TMIE基因中发现了7个新的变异，其中5个变异在非综合征型耳聋和正常听力组中都有发现。然而，一个错义变异和一个启动子变异只在两个非综合征型耳聋患者中发现。这些发现表明，TMIE基因的某些变异可能是台湾地区非综合征型耳聋的风险因素。
Naz等人[4]在五个受累的近亲家族中鉴定了五种不同的纯合子隐性突变，这些家族的成员患有严重的先语言性耳聋，这与DFNB6位点相关。这些突变包括一个插入、一个缺失和三个错义突变，表明TMIE基因功能的丧失会导致人类听力损失。TMIE基因编码一个由156个氨基酸组成的蛋白质，该蛋白质与其他任何已知基因在核苷酸或预测的氨基酸序列上没有显著的相似性。
Santos等人[5]在巴基斯坦和约旦家庭中进行了研究，以确定TMIE基因中的序列变异。他们发现，在7个被筛查的家庭中，有4个家庭在TMIE基因中发现了可能的功能性序列变异。这些变异与听力障碍共分离，但在至少110个民族匹配的对照染色体中没有发现。这些发现表明，TMIE基因变异在巴基斯坦家庭中的患病率是1.7%。
Shen等人[6]在斑马鱼中克隆了tmie基因的同源基因，并研究了其表达模式。他们发现，tmie基因在斑马鱼的耳蜗和侧线系统中表达，并在毛细胞的成熟中发挥作用。tmie基因的突变导致斑马鱼表现出类似于人类DFNB6的症状，包括静纤毛缺陷和听力损失。
Shin等人[7]研究了tmie在老鼠耳蜗中的时空表达。他们发现，tmie在早期出生后老鼠的耳蜗静纤毛束中的毛细胞中表达突出。Tmie信号从静纤毛传播到毛细胞体区域，然后传播到耳蜗的Corti器官细胞。由于Tmie预测具有1或2个跨膜结构域，因此认为它定位于膜相关细胞器或质膜上。这些结果表明，Tmie存在于细胞质中，可能在发育中的毛细胞的静纤毛束的成熟和结构中起着关键作用。
Park等人[8]研究了tmie基因在老鼠耳蜗毛细胞中的作用。他们发现，tmie基因的突变导致毛细胞表现出异常成熟和机械转导。此外，他们的研究结果表明，tmie基因对于毛细胞的成熟和维护至关重要。
Zhao等人[9]发现TMIE蛋白是耳蜗毛细胞机械转导机制的一个基本组成部分。TMIE蛋白与静纤毛成分PCDH15及其结合伙伴TMHS/LHFPL5形成一个三元复合物。PCDH15细胞质结构域的替代剪接调节这种三元复合物的形成。TMIE基因的纯合子突变会导致转导电流消失，而破坏TMIE和静纤毛之间相互作用的轻微TMIE突变会影响转导，这表明TMIE是毛细胞机械转导机制中的一个基本组成部分，它将静纤毛功能性地连接到转导通道。
Shin等人[10]研究了tmie基因在cir/cir老鼠中的作用。他们建立了tmie过表达转基因老鼠，并与cir/cir同型突变老鼠交配，以产生转基因突变老鼠（cir/cir-tg）。他们发现，tmie基因的过表达可以诱导行为和听力的不同恢复水平，这表明tmie蛋白在适当的表达水平下在耳蜗中起着重要作用。
综上所述，TMIE基因在哺乳动物的听觉和平衡系统中发挥着重要作用，其突变会导致非综合征型耳聋，尤其是与DFNB6相关的耳聋。TMIE基因的功能丧失会影响毛细胞中的机械转导过程，进而导致听力损失。多项研究已经详细描述了TMIE基因突变与耳聋之间的关系，并且发现了多种与DFNB6相关的TMIE基因变异。这些发现为理解耳聋的发病机制和开发新的治疗方法提供了重要的线索。
参考文献：
1. Rayat, Sima, Farhadi, Mohammad, Emamdjomeh, Hessamaldin, Morovvati, Saeid, Falah, Masoumeh. 2022. Analysis of TMIE gene mutations including the first large deletion of exon 1 with autosomal recessive non-syndromic deafness. In BMC medical genomics, 15, 133. doi:10.1186/s12920-022-01287-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35710363/
2. Mitchem, Kristina L, Hibbard, Ellen, Beyer, Lisa A, Raphael, Yehoash, Kohrman, David C. . Mutation of the novel gene Tmie results in sensory cell defects in the inner ear of spinner, a mouse model of human hearing loss DFNB6. In Human molecular genetics, 11, 1887-98. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12140191/
3. Yang, Jiann-Jou, Su, Mao-Chang, Chien, Kuo-Hsuan, Hsin, Chung-Han, Li, Shuan-Yow. 2010. Identification of novel variants in the TMIE gene of patients with nonsyndromic hearing loss. In International journal of pediatric otorhinolaryngology, 74, 489-93. doi:10.1016/j.ijporl.2010.02.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20206386/
4. Naz, Sadaf, Giguere, Chantal M, Kohrman, David C, Smith, Richard J H, Wilcox, Edward R. 2002. Mutations in a novel gene, TMIE, are associated with hearing loss linked to the DFNB6 locus. In American journal of human genetics, 71, 632-6. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12145746/
5. Santos, Regie Lyn P, El-Shanti, Hatem, Sikandar, Shaheen, Ahmad, Wasim, Leal, Suzanne M. 2005. Novel sequence variants in the TMIE gene in families with autosomal recessive nonsyndromic hearing impairment. In Journal of molecular medicine (Berlin, Germany), 84, 226-31. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16389551/
6. Shen, Yu-Chi, Jeyabalan, Anandhi K, Wu, Karen L, Liu, Dong, Barald, Kate F. . The transmembrane inner ear (tmie) gene contributes to vestibular and lateral line development and function in the zebrafish (Danio rerio). In Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists, 237, 941-52. doi:10.1002/dvdy.21486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18330929/
7. Shin, Mi Jung, Lee, Jeong-Han, Yu, Dong Hoon, Park, Raekil, Ryoo, Zae Young. . Spatiotemporal expression of tmie in the inner ear of rats during postnatal development. In Comparative medicine, 60, 288-94. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20819378/
8. Park, Seojin, Lee, Jeong-Han, Cho, Hyun-Ju, Yun, Byung-Wook, Ryoo, ZaeYoung. . tmie Is required for gentamicin uptake by the hair cells of mice. In Comparative medicine, 63, 136-42. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582420/
9. Zhao, Bo, Wu, Zizhen, Grillet, Nicolas, Harkins-Perry, Sarah, Müller, Ulrich. 2014. TMIE is an essential component of the mechanotransduction machinery of cochlear hair cells. In Neuron, 84, 954-67. doi:10.1016/j.neuron.2014.10.041. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25467981/
10. Shin, Mi Jung, Lee, Jeong-Han, Yu, Dong Hoon, Park, Raekil, Ryoo, Zae Young. 2008. Ectopic expression of tmie transgene induces various recovery levels of behavior and hearing ability in the circling mouse. In Biochemical and biophysical research communications, 374, 17-21. doi:10.1016/j.bbrc.2008.06.064. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18586001/
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