Zbtb7c-KO 基因敲除小鼠

Zbtb7c，也称为Kr-pok，是一种BTB-POZ家族的转录因子，具有原癌基因活性。它参与调控多种生物学过程，包括细胞周期、葡萄糖、谷氨酸和脂质代谢。Zbtb7c的表达在肝脏和白色脂肪组织中随着年龄增长或高脂饮食而增加。Zbtb7c的敲除或敲低基因表达可以抑制3T3-L1细胞的脂肪分化并减少老年小鼠的脂肪组织质量。研究发现，Zbtb7c是SIRT1基因的强效转录抑制因子，而SIRT1在Zbtb7c敲除小鼠的多种组织中表达上调。机制上，Zbtb7c与p53相互作用并结合到p53RE1和p53RE2的近端启动子区域，从而抑制SIRT1基因的表达。Zbtb7c诱导p53与核心抑制因子mSin3A-HDAC1复合物在p53RE区域相互作用，通过抑制SIRT1基因，Zbtb7c增加了Pgc-1α和Pparγ的乙酰化，进而调控与脂质代谢相关的Pgc-1α或Pparγ靶基因的表达。Zbtb7c在调节细胞周期和葡萄糖、谷氨酸和脂质代谢方面发挥重要作用，是治疗糖尿病、肥胖、长寿等疾病的潜在分子靶点[1]。

Zbtb7c在调节血糖稳态方面也起着关键作用。在禁食期间，Zbtb7c在禁食小鼠的肝脏和原代肝细胞中的表达被诱导。Zbtb7c敲除小鼠表现出低血糖水平，这表明Zbtb7c可能参与调节糖异生。通过比较Zbtb7c敲除小鼠和野生型小鼠的肝脏的基因表达差异，发现糖异生基因编码葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基（G6pc）和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1（Pck1）的转录下调。Zbtb7c的表达上调了这两个基因在禁食条件下的表达。机制上，Zbtb7c与组蛋白脱乙酰酶3（Hdac3）形成复合物，结合到G6pc和Pck1启动子中的胰岛素反应元件（IREs）。Zbtb7c复合物去乙酰化叉头框O1（Foxo1），从而增加Foxo1与G6pc和Pck1 IREs的结合，导致它们的转录激活。这些结果表明，Zbtb7c是哺乳动物禁食期间血糖稳态的关键代谢调节因子[2]。

Zbtb7c在肿瘤发生发展中起着重要作用。研究发现，Zbtb7c在多种肿瘤中低表达，并且与患者的生存相关。在结肠腺癌（COAD）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBC）、食管癌（ESCA）和间皮瘤（MESO）中，高表达的Zbtb7c与患者的良好生存相关。多变量分析显示，Zbtb7c的表达是COAD和MESO的独立预后因素。在结直肠癌（CRC）中，Zbtb7c的表达与肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）呈正相关。此外，Zbtb7c的表达与免疫细胞浸润相关，特别是在CRC中，Zbtb7c的表达与肥大细胞和B细胞的浸润呈显著正相关。这些结果表明，Zbtb7c可以作为癌症治疗的潜在靶点，并且与免疫细胞浸润相关[3]。

Zbtb7c通过调节谷氨酰胺代谢影响肿瘤细胞的增殖。研究发现，Zbtb7c通过增加谷氨酰胺摄取来支持快速增殖的肿瘤细胞的生长。Zbtb7c的敲低导致谷氨酰胺摄取减少，而谷氨酰胺是肿瘤细胞增殖的关键。谷氨酰胺酶（GLS1）被p-STAT1激活，是谷氨酰胺代谢途径中的关键酶。Zbtb7c与PIAS1相互作用，破坏PIAS1与p-STAT1的结合，从而使p-STAT1能够与p300相互作用并激活GLS1的转录。Zbtb7c还可以被PIAS1泛素化，促进其通过泛素介导的蛋白酶体途径降解。研究还发现，Zbtb7c的抑制可以抑制肿瘤生长，通过抑制GLS1的表达。这些结果表明，Zbtb7c通过激活GLS1转录和增加谷氨酰胺摄取来支持快速肿瘤细胞增殖[4]。

Zbtb7c的表达与食管癌的发生发展相关。研究发现，MUC13和EPCAM基因在食管鳞状细胞癌（ESCC）组织中高表达，并且具有多个抗原表位。富集分析表明，角质化过程与食管癌的发生密切相关。此外，Zbtb7c基因在食管癌的发展中也起着重要作用[5]。

长链非编码RNA（lncRNA）TUG1在骨肉瘤（OS）的恶性进展中起着促进作用。研究发现，lncTUG1和miR-26a-5p在OS细胞中呈相反的表达模式，lncTUG1的敲低可以逆转miR-26a-5p的下调并抑制OS细胞的增殖和促进凋亡。进一步研究发现，ZBTB7C在lncTUG1/miR-26a-5p调节的OS细胞中上调。ZBTB7C的敲低可以减少lncTUG1上调引起的ZBTB7C表达增加，而ZBTB7C的过表达可以减弱lncTUG1敲低对OS的抑制作用。这些结果表明，lncTUG1通过上调ZBTB7C来促进OS的进展，而靶向lncTUG1可能是治疗OS的有效策略[6]。

Zbtb7c在结直肠癌（CRC）中的表达与患者的预后相关。研究发现，Zbtb7c在CRC组织中的mRNA和蛋白表达水平较低。低表达的Zbtb7c与CRC患者的较差预后相关。多变量分析显示，Zbtb7c的表达是CRC的独立预后因素。此外，Zbtb7c的表达与Ras和Wnt信号通路相关。这些结果表明，Zbtb7c在CRC中下调表达，可以作为早期诊断标志和独立预后因素，并且可能通过不同的信号通路或靶向miRNA发挥作用[7]。

Zbtb7c的遗传变异与缺血性损伤的严重程度相关。研究发现，Zbtb7c在缺血模型中的内皮细胞中表达上调。遗传变异与小鼠和人类缺血性损伤的严重程度相关，其中rs1944577与ZBTB7C相关，在人类的加性和优势遗传模型中具有统计学意义。这些结果表明，Zbtb7c可能通过神经细胞凋亡和动态侧支循环来调节缺血反应，并且与ANGPT1一起可能成为治疗脑缺血的潜在靶点[8]。

综上所述，Zbtb7c是一种重要的转录因子，参与调控多种生物学过程，包括细胞周期、葡萄糖、谷氨酸和脂质代谢，以及肿瘤发生发展。Zbtb7c的表达与多种疾病相关，包括糖尿病、肥胖、癌症和缺血性损伤。Zbtb7c的调节机制和功能仍需进一步研究，以深入理解其在生物学和疾病中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。