Sgk1-KO 基因敲除小鼠

SGK1，也称为血清和糖皮质激素诱导的激酶1，是AGC激酶家族的一员，具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性。它被多种细胞应激刺激，如高血糖、细胞萎缩、缺血、糖皮质激素和盐皮质激素。SGK1通过PI3K、3-磷酸肌醇依赖性激酶PDK1和mTOR被胰岛素和生长因子激活。SGK1激活多种离子通道和转运蛋白，包括ENaC、TRPV5、ROMK、KCNE1/KCNQ1和CLCKa/Barttin，以及NCC、NKCC、NHE3、SGLT1和EAAT3。它还调节多种酶的活性，如糖原合成酶激酶3、泛素连接酶Nedd4-2、甘露糖-6-磷酸异构酶2，以及转录因子，如叉头转录因子FOXO3a、β-连环蛋白和NF-κB[5]。

SGK1在血管钙化中起着重要作用。在慢性肾脏病（CKD）患者中，血管钙化是导致死亡率增加的一个因素，而SGK1在血管平滑肌细胞（VSMCs）中上调，并促进了骨/软骨生成标记的表达和活性，从而增加了骨/软骨生成转化。SGK1还诱导了NF-κB的核易位和转录活性的增加。抑制IKK或SGK1可以消除磷酸盐诱导的VSMCs钙化和骨/软骨生成转化。在胆固醇过载的小鼠中，Sgk1基因敲除或EMD638683的药理抑制显著降低了主动脉钙化、硬度和骨/软骨生成转化。同样，Sgk1缺陷减弱了在部分肾切除后载脂蛋白E缺陷小鼠中的血管钙化。SGK1可能通过NF-κB激活部分地促进血管钙化。因此，抑制SGK1可能减少CKD中的血管钙化负担[1]。

SGK1在心脏纤维化和心房颤动（AF）的易感性中起着重要作用。TNFSF14/LIGHT是一种重要的免疫和纤维化疾病的调节因子，它通过PI3Kγ/SGK1通路依赖的M2巨噬细胞极化促进心脏纤维化和AF易感性。LIGHT通过促进巨噬细胞浸润和M2极化，以及促进心房纤维化和AF易感性，在心脏中发挥作用。RNA测序显示PI3Kγ/SGK1通路可能参与这些病理过程。因此，LIGHT通过促进巨噬细胞M2极化和TGB-β1分泌来促进心脏纤维化和AF易感性，其中PI3Kγ和SGK1的激活是必不可少的[2]。

SGK1在高脂肪饮食（HFD）诱导的肺纤维化中也起着重要作用。长期HFD促进了肺中p16和衰老细胞的表达增加。p16的积累在衰老的上皮细胞或成纤维细胞中加剧了长期HFD诱导的衰老相关肺纤维化（SAPF）。p16敲除或衰老细胞清除剂ABT263治疗可以减轻HFD诱导的肺纤维化、衰老细胞的增加和衰老相关的分泌表型（SASP）。RNA测序和生物信息学分析显示，p16敲除抑制了整合素-炎症小体通路的激活和细胞糖酵解。质谱、免疫共沉淀和GST pull-down实验表明，p16与SGK1的N端结合，从而干扰E3泛素连接酶NEDD4L和SGK1之间的相互作用，并随后抑制NEDD4L-Ubch5复合物介导的K48-多聚泛素依赖性SGK1降解。EMD638683被发现可以减轻HFD诱导的肺纤维化和整合素-炎症小体通路的激活。因此，ABT263或EMD638683可以作为肥胖患者治疗肺纤维化的潜在药物[3]。

SGK1在癌症的发生和进展中也起着重要作用。SGK1在多种人类恶性肿瘤中表达上调，并导致对抑制剂、药物和靶向疗法的抵抗。SGK1在肿瘤发生、癌细胞增殖、凋亡、侵袭、转移、自噬、代谢和治疗抵抗以及肿瘤微环境中起着关键作用。SGK1通过激活K+通道和Ca2+通道、Na+/H+交换器、氨基酸和葡萄糖转运蛋白，下调Foxo3a和p53，上调β-连环蛋白和NFκB，刺激肿瘤生长。此外，SGK1还可以作为癌症的预后因素，并与患者的生存率相关。因此，SGK1已成为癌症治疗的潜在靶点[4,6,7]。

综上所述，SGK1是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调节多种生物学过程，包括血管钙化、心脏纤维化、肺纤维化和癌症。SGK1的研究对于深入理解这些疾病的发病机制和寻找新的治疗方法具有重要意义。