智鼠故事 
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Srsf5-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
serine and arginine-rich splicing factor 5
基因别称
Sfrs5
染色体号
Chr 12 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001347415 | Ensembl: ENSMUST00000110351
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~8
敲除长度
~3.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:98287Mice homozygous for a null allele exhibit noncompation of ventricular myocardium with most mice dying within 24 h of birth and all dying by P2.
SRSF5，也称为SR样剪接因子5，是SR蛋白家族的一员。SR蛋白家族是一类富含丝氨酸和精氨酸的蛋白质，它们在mRNA剪接中发挥重要作用，参与调控选择性剪接、mRNA的稳定性和运输等过程。SRSF5在细胞中具有多种功能，包括作为剪接增强因子促进剪接反应，以及参与mRNA的稳定性和运输等过程。SRSF5在多种生物学过程中发挥重要作用，包括病毒复制、肿瘤发生、心脏发育等。
流感病毒A型（IAV）的RNA剪接是其生命周期中的一个重要过程，涉及宿主因子的参与。研究表明，IAV诱导宿主SRSF5的表达，从而促进病毒复制。具体来说，SRSF5通过其RRM2结构域直接结合到M mRNA上的保守位点，并与U1小核核糖核蛋白（snRNP）相互作用，从而促进M mRNA的剪接和M2蛋白的产生。在三个结合位点引入突变，虽然不改变氨基酸编码，但显著降低了病毒复制和体内致病性。此外，在肺部进行SRSF5条件性敲除可以保护小鼠免受致命性IAV的攻击。进一步研究发现，抗真菌药物anidulafungin是SRSF5的抑制剂，可以有效阻断IAV在体外和体内的复制。这些结果表明，SRSF5作为M mRNA剪接的激活剂，在IAV复制中发挥重要作用，并可以作为宿主来源的抗病毒靶点[1]。
异常选择性剪接和m6A甲基化在胰腺癌的发生发展中发挥重要作用，但两者之间的关系尚不清楚。研究表明，CLK1/SRSF5通路通过诱导METTL14和Cyclin L2的异常外显子跳跃，促进胰腺癌的生长和转移，并调节PDAC细胞的m6A甲基化。CLK1在PDAC组织中显著上调，高表达CLK1与不良预后相关。CLK1通过增强SRSF5250-Ser的磷酸化，抑制METTL14exon10的跳跃，同时促进Cyclin L2exon6.3的跳跃。异常METTL14exon10跳跃增强了N6-甲基腺苷（m6A）的修饰水平并促进转移，而异常Cyclin L2exon6.3跳跃则促进PDAC细胞的增殖。这些研究表明，CLK1/SRSF5通路在胰腺癌的发生发展中发挥重要作用，并可能成为PDAC患者预后评估和治疗的潜在靶点[2]。
Sox9是一种转录因子，参与胰腺发育的调控。研究表明，Sox9在成熟的胰岛β细胞中也发挥重要作用，其缺失会导致β细胞胰岛素分泌缺陷，并导致老年动物出现葡萄糖不耐受，模拟了2型糖尿病（T2D）的进展性退化。Sox9缺失导致基因的选择性剪接异常，并触发关键基因的非功能性剪接异构体的积累，这些基因在β细胞功能中发挥重要作用。Sox9缺失还降低了SRSF5的表达，SRSF5是一种主要的剪接增强因子，调控选择性剪接。这些结果表明，Sox9在成熟β细胞功能中发挥重要作用，其通过调控选择性剪接来维持β细胞的功能[3]。
SR蛋白家族在mRNA剪接激活、抑制、出口、稳定和翻译中发挥重要作用。SRSF5是一种葡萄糖诱导蛋白，促进肿瘤细胞生长。然而，SRSF5在组织发育和疾病中的功能作用尚不清楚。研究发现，Srsf5敲除小鼠在出生前后死亡，并出现心脏功能障碍，表现为心室心肌的非致密化。Srsf5敲除小鼠在收缩期左心室内径和容积增加。Srsf5敲除小鼠出现异常心电图模式，表明存在轻度房室传导阻滞。机制研究表明，Srsf5促进Myom1（肌节蛋白-1）的选择性剪接，Myom1是一种将肌动蛋白细丝与肌节M线连接起来的蛋白质。Srsf5缺乏的心脏无法完成Myom1胚胎型和成年型异构体之间的转换。这些结果表明，Srsf5调控的选择性剪接在心脏发育中发挥重要作用[4]。
SR剪接因子在肿瘤发生中发挥重要作用。研究发现，SRSF5-7蛋白在肺癌中的表达上调，并且在诊断肺和胸腔积液中的癌细胞方面具有潜力。在肺癌组织中，SRSF5-7蛋白水平上调，在SCLC中的上调更为显著。SRSF5对总LC的检测准确率为89%，优于CEA（一种常用的NSCLC标记物）。在胸腔积液细胞分析中，SRSF5对恶性细胞的检测准确率为86%，在SRSF中最高。SRSF5还检测到70%的CEA漏诊的非NSCLC病例。下调SRSF基因表达可以降低细胞增殖。这些结果表明，SRSF5-7蛋白在肺癌中上调表达，与SCLC的增殖密切相关，并可能成为SCLC和胸腔转移癌细胞的检测标记物[5]。
选择性剪接在肿瘤发生中发挥重要作用。研究发现，SRSF5是一种新的致癌剪接因子，在口腔鳞状细胞癌（OSCC）组织中过表达，对OSCC细胞增殖和肿瘤形成至关重要。SRSF5的过表达可以使永生化的啮齿动物成纤维细胞在裸鼠中形成肿瘤，而SRSF5的下调可以延缓口腔鳞状细胞系中细胞的生长、细胞周期进程和肿瘤生长。SRSF5的表达受到自调控机制的调控。SRSF3是一种致癌基因，研究发现SRSF5是SRSF3的一个新靶点。SRSF3破坏SRSF5的自调控机制，并促进SRSF5在癌细胞中的过表达。这些结果表明，SRSF5是一种新的致癌基因，在OSCC细胞中由SRSF3上调表达[6]。
在情绪障碍中，慢性应激会导致脑内糖皮质激素受体（GR）信号传导降低，而在外周则出现抵抗。研究发现，SRSF5和STIP1基因的变异与重度抑郁症相关，BAG1基因的变异与双相情感障碍相关。在慢性轻度应激大鼠模型中，SRSF5、BAG1和FKBP4的表达发生显著变化。在抑郁女性和慢性应激雄性大鼠的血清中，SRSF5的表达显著增加。这些结果表明，与GR功能相关的基因，包括SRSF5、BAG1和FKBP4，与情绪障碍的易感性相关[7]。
高血糖抑制口腔角质形成细胞的增殖。糖尿病可能导致口腔伤口愈合延迟和牙周病。L-精氨酸是一种多功能氨基酸，在伤口愈合、器官成熟和发育中发挥重要作用。研究发现，L-精氨酸可以增强高血糖条件下口腔角质形成细胞的增殖。RNA测序分析发现，L-精氨酸处理后，在高血糖条件下显著上调的基因数量显著增加。细胞周期和剪接体通路中的S期激酶相关蛋白2（SKP2）和SRSF5是上调最显著的基因。这些结果表明，L-精氨酸通过上调CYP1A1、SKP2和SRSF5的表达，增强高血糖条件下口腔角质形成细胞的增殖，这为口腔护理产品中添加L-精氨酸以促进口腔组织修复和再生提供了新的思路[8]。
冷诱导RNA结合蛋白（CIRP）和RNA结合基序蛋白3（RBM3）是两种在哺乳动物细胞中对低温反应的RNA结合蛋白。研究发现，SRSF5在哺乳动物细胞中的转录和蛋白水平在32°C下培养时增加。SRSF5的表达以及CIRP和RBM3的表达也被DNA损伤、缺氧、环己酰亚胺和低渗性诱导。免疫组化研究显示，SRSF5在男性生殖细胞中组成型表达，在人类睾丸生殖细胞肿瘤中表达水平降低。SRSF5促进了p19 H-RAS的产生，并增加了人类U-2 OS细胞对多柔比星的敏感性。CIPs的诱导依赖于瞬时受体电位香草酸受体4（TRPV4）通道蛋白，但似乎与其离子通道活性无关。这些结果表明，TRPV4蛋白在将环境应激与剪接联系起来方面发挥着以前未被认识到的作用[9]。
先天性碘化物转运缺陷（ITD）是一种罕见的导致甲状腺功能减退的原因，其特征是甲状腺腺体中缺乏活性碘化物积累。ITD是一种常染色体隐性遗传疾病，由钠/碘化物转运蛋白（NIS）编码基因SLC5A5的失活突变引起。研究发现，SLC5A5基因中存在一种新的同义变异（c.1326A>C），该变异位于第11外显子上，可能对NIS前体mRNA的剪接产生有害影响。c.1326A>C变异被预测位于一个假定的外显子剪接增强子中，减少剪接调节反式作用蛋白SRSF5的结合。剪接最小基因报告实验表明，c.1326A>C导致NIS前体mRNA剪接过程中第11外显子或第11和12外显子的跳跃，导致NIS的致病性变异p.G415_P443del和p.G415Lfs*32。这些结果表明，c.1326A>C是第一个导致NIS前体mRNA剪接异常的外显子同义SLC5A5基因变异，从而扩展了导致甲状腺功能减退的SLC5A5基因的突变谱[10]。
综上所述，SRSF5是一种重要的剪接因子，在多种生物学过程中发挥重要作用。SRSF5在病毒复制、肿瘤发生、心脏发育和情绪障碍等过程中发挥重要作用。此外，SRSF5还与葡萄糖代谢、m6A甲基化和环境应激等生物学过程相关。SRSF5的研究有助于深入理解选择性剪接的调控机制和生物学功能，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Li, Qiuchen, Jiang, Zhimin, Ren, Shuning, Chang, Kin-Chow, Liu, Jinhua. 2022. SRSF5-Mediated Alternative Splicing of M Gene is Essential for Influenza A Virus Replication: A Host-Directed Target Against Influenza Virus. In Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 9, e2203088. doi:10.1002/advs.202203088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36257906/
2. Chen, Shi, Yang, Can, Wang, Zu-Wei, Shen, Bai-Yong, Wang, Yao-Dong. 2021. CLK1/SRSF5 pathway induces aberrant exon skipping of METTL14 and Cyclin L2 and promotes growth and metastasis of pancreatic cancer. In Journal of hematology & oncology, 14, 60. doi:10.1186/s13045-021-01072-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33849617/
3. Puri, Sapna, Maachi, Hasna, Nair, Gopika, Ntranos, Vasilis, Hebrok, Matthias. 2024. Sox9 regulates alternative splicing and pancreatic beta cell function. In Nature communications, 15, 588. doi:10.1038/s41467-023-44384-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38238288/
4. Zhang, Xiaoli, Wang, Ze, Xu, Qing, Zhang, Lingqiang, Cui, Chun-Ping. 2021. Splicing factor Srsf5 deletion disrupts alternative splicing and causes noncompaction of ventricular myocardium. In iScience, 24, 103097. doi:10.1016/j.isci.2021.103097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34622152/
5. Kim, Hak-Ryul, Lee, Gyeong-Ok, Choi, Keum-Ha, Kim, Young-Suk, Park, Do-Sim. 2016. SRSF5: a novel marker for small-cell lung cancer and pleural metastatic cancer. In Lung cancer (Amsterdam, Netherlands), 99, 57-65. doi:10.1016/j.lungcan.2016.05.018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27565915/
6. Yang, Sisi, Jia, Rong, Bian, Zhuan. 2018. SRSF5 functions as a novel oncogenic splicing factor and is upregulated by oncogene SRSF3 in oral squamous cell carcinoma. In Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1865, 1161-1172. doi:10.1016/j.bbamcr.2018.05.017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29857020/
7. Szczepankiewicz, Dawid, Narożna, Beata, Celichowski, Piotr, Nogowski, Leszek, Szczepankiewicz, Aleksandra. 2020. Genes involved in glucocorticoid receptor signalling affect susceptibility to mood disorders. In The world journal of biological psychiatry : the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry, 22, 149-160. doi:10.1080/15622975.2020.1766109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32400287/
8. Shi, Junhe, Leonardo, Trevor R, Han, Chen, Trivedi, Harsh M, Chen, Lin. 2023. L-Arginine Enhances Oral Keratinocyte Proliferation under High-Glucose Conditions via Upregulation of CYP1A1, SKP2, and SRSF5. In Molecules (Basel, Switzerland), 28, . doi:10.3390/molecules28207020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37894498/
9. Fujita, Takanori, Higashitsuji, Hiroaki, Higashitsuji, Hisako, Shibasaki, Koji, Fujita, Jun. 2017. TRPV4-dependent induction of a novel mammalian cold-inducible protein SRSF5 as well as CIRP and RBM3. In Scientific reports, 7, 2295. doi:10.1038/s41598-017-02473-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28536481/
10. Geysels, Romina Celeste, Bernal Barquero, Carlos Eduardo, Martín, Mariano, Miras, Mirta Beatriz, Nicola, Juan Pablo. 2022. Silent but Not Harmless: A Synonymous SLC5A5 Gene Variant Leading to Dyshormonogenic Congenital Hypothyroidism. In Frontiers in endocrinology, 13, 868891. doi:10.3389/fendo.2022.868891. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35600585/
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