Sord-KO 基因敲除小鼠

Sord，也称为sorbitol dehydrogenase（山梨醇脱氢酶），是一种重要的酶，负责将山梨醇转化为果糖，这是糖醇途径中的第二步。糖醇途径是一种代谢途径，在糖尿病神经病变中起着重要作用。Sord基因突变与遗传性神经病变有关，包括Charcot-Marie-Tooth病（CMT）和远端遗传性运动神经病变（dHMN）。

Cortese等人（2020）报道了Sord基因的双等位基因突变是遗传性神经病变中最常见的隐性形式。他们发现了45名来自38个家庭的个体，他们携带着Sord基因中的无义c.757delG（p.Ala253GlnfsTer27）变异，以纯合子或复合杂合子的状态。在患者来源的成纤维细胞中，他们发现Sord蛋白完全丧失，细胞内山梨醇水平升高。此外，患者的血清空腹山梨醇水平显著增加。在果蝇中，Sord同源基因的缺失导致突触退化和进行性运动障碍。通过使用醛糖还原酶抑制剂减少糖醇途径的输入，可以正常化患者来源的成纤维细胞和果蝇中的细胞内山梨醇水平，并显著改善运动和眼部表型[1]。

最近的研究表明，Sord基因的双等位基因变异是CMT2中最常见的原因之一。Laššuthová等人（2021）研究了Sord基因变异在Czech患者中的谱系和频率。他们分析了58名CMT患者中的Sord基因外显子测序数据，并使用片段分析测试了最常见的c.757del变异。在70名额外的患者中进行了Sanger测序。他们发现了18名来自16个无关联家庭的CMT患者，他们携带Sord基因的双等位基因变异。所有患者至少在一个等位基因上存在c.757del变异。发现了三个新的、可能是致病的变异，总是在与c.757del在第二个等位基因上以杂合子的状态存在。患者表现出缓慢进行性轴突CMT。几乎所有患者都有中度足底畸形。Sord神经病变在Czech患者中很常见，是常染色体隐性CMT的第三大常见原因。c.757del变异非常普遍。特异性扩增Sord基因，排除假基因SORD2P，对于精确的分子诊断至关重要[2]。

Dong等人（2021）研究了Sord基因双等位基因致病变异导致中国患者远端遗传性运动神经病变的证据。他们发现了四个中国dHMN家庭的Sord基因中的两个新变异（c.404A>G和c.908+1G>C）和一个已知变异（c.757delG）。体外细胞功能研究表明，c.404A>G变异导致Sord聚集形成和低蛋白溶解度，证实了Sord变异的致病性。他们提供了更多证据，证明Sord是dHMN的致病基因[3]。

这些研究结果表明，Sord基因突变是遗传性神经病变的一个重要原因。Sord基因突变导致山梨醇转化为果糖的缺陷，导致细胞内山梨醇水平升高。这种代谢异常可能导致了神经病变的发生。此外，这些研究还表明，通过使用醛糖还原酶抑制剂等药物来减少糖醇途径的输入，可以改善神经病变的症状。这些发现为遗传性神经病变的治疗提供了新的思路和策略。