Serpinf1-KO 基因敲除小鼠

SERPINF1，也称为Serpin家族F成员1，是一种编码色素上皮衍生因子（PEDF）的基因。PEDF是一种具有多种生物学功能的蛋白质，包括抗肿瘤、抗血管生成、抗炎、营养和神经保护作用，并参与脂肪代谢。SERPINF1基因突变会导致严重的骨发育不良，特别是晚发性进行性变形性骨发育不良（OI）。在印度的一项研究中，18名患者被发现携带SERPINF1基因变异，导致严重的OI。这些患者在出生时正常，但随后在2个月到9岁之间出现了第一次骨折，并且在12名青少年中出现了进行性变形，导致他们无法行走。放射学检查显示，这些患者存在压缩性骨折、脊柱侧凸、髋臼突出、骨髓和骨盆的溶骨性病变，其中三例在股骨远端干骺端显示出经典的爆米花外观。通过外显子测序和靶向测序，研究人员发现了10种变异，其中包括一种未报道的新型变异和三种之前报道过的变异。在所有儿童首次就诊时，碱性磷酸酶水平升高。所有患者的骨密度均较低，在接受常规帕米膦酸盐治疗两年的7名儿童中有所改善。对于其他患者，2年的骨密度数据尚不可用。在7名儿童中，4名儿童的Z分数在2年随访时显示恶化[1]。

在泛癌分析中，SERPINF1被发现与肿瘤的预后有关，尤其是在肾细胞癌（KIRC）中，SERPINF1的高表达与疾病的较差预后有关。这主要与SERPINF1的高表达导致癌症相关成纤维细胞的免疫浸润有关。突变分析发现，SERPINF1在癌症和OI患者中存在八个相同的氨基酸改变位点，这提示基因型与表型之间可能存在某种关系[2]。

脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）是细胞内脂肪分解过程中释放脂肪酸（FAs）的关键酶，用于能量生产。ATGL的调节对于维持脂质储存和动员之间的平衡至关重要。脂质分解过程中产生的产物和中间体在细胞信号传导、基因表达、代谢、细胞生长、细胞死亡和脂毒性方面具有基本的调节功能。ATGL的调节在维持脂质储存和动员之间的平衡方面至关重要[3]。

在胃癌中，血管拟态（VM）是一种不依赖于内皮细胞或血管生成的肿瘤替代性血液供应。VM与胃癌患者的较差预后有关。在一项研究中，研究人员构建了一个名为VM指数的风险评分模型和一个列线图，以预测胃癌患者的预后。SERPINF1和组织因子途径抑制剂2（TFPI2）被发现是胃癌预后的独立风险因素。SERPINF1和TFPI2的高表达与胃癌的免疫浸润有关。免疫组化染色证实，SERPINF1蛋白在胃癌组织中的表达显著高于癌旁组织。VM指数和列线图显示了对胃癌预后的良好预测性能。此外，VM被证实广泛参与免疫浸润，表明VM可能成为指导免疫治疗的潜在靶点。SERPINF1和TFPI2被确定为与VM相关的免疫和预后生物标志物[4]。

SERPINF1在胶质瘤中也发挥着重要作用。在三项独立的胶质瘤数据集中，SERPINF1的高表达与患者的较差总生存率相关。SERPINF1的敲低可以抑制胶质瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。此外，SERPINF1在胶质瘤干细胞（GSCs）中的表达显著上调。敲低SERPINF1会损害GSC-A172和GSC-LN18的球体形成。生物信息学分析表明，Notch信号通路的激活与单细胞水平上SERPINF1的高表达密切相关。此外，STAT1、CREM和NR2F2可能参与SERPINF1在胶质瘤中的转录调控。SERPINF1可能是胶质瘤的候选预后预测因子和潜在的治疗靶点[5]。

在获得性抗PD-1/PD-L1治疗耐药性的同基因肿瘤模型中，SERPINF1被发现起着重要作用。研究人员开发了五种具有获得性抗PD-1和/或PD-L1抗体耐药性的同基因小鼠肿瘤模型。在MC38和MBT2模型中，SERPINF1的过表达诱导了对抗PD-1抗体的耐药性，而SERPINF1的敲低使这些模型对抗PD-1治疗敏感。SERPINF1的过表达与游离脂肪酸的产生增加和CD8+细胞激活减少有关，而奥利司他（一种减少游离脂肪酸产生的化合物）逆转了抗PD-1治疗的耐药性。这些结果表明，一组同基因耐药模型构成了一个有用的工具，可以模拟临床上遇到的耐药机制异质性[6]。

在银屑病和特应性皮炎中，皮脂腺的空间转录组揭示了脂质代谢和炎症相关基因表达的改变。皮脂腺在银屑病和特应性皮炎患者的皮损和非皮损皮肤样本中表达基因编码关键蛋白，如ALOX15B、APOC1、FABP7、FADS1/2、FASN、PPARG和RARRES1，这些蛋白与脂质代谢和转运有关。此外，炎症相关基因SAA1被确定为一种常见的空间可变基因。在特应性皮炎中，主要与脂质代谢相关的基因（如ACAD8、FADS6或EBP）以及疾病特异性基因，如与Th2炎症相关的脂质调节基因HSD3B1，表达差异。相反，在银屑病中，更多的炎症相关空间可变基因（如SERPINF1、FKBP5、IFIT1/3、DDX58）被鉴定出来。银屑病特异性富集的途径包括脂质代谢（如ACOT4、S1PR3）、角质化（如LCE5A、KRT5/7/16）、中性粒细胞脱颗粒和抗菌肽（如LTF、DEFB4A、S100A7-9）。这些结果表明，皮脂腺在维持皮肤稳态中起着重要作用，其细胞类型特异性的脂质代谢受到炎症微环境的影响。这些发现进一步支持皮脂腺不是炎症性皮肤疾病的旁观者，而是可以积极并以疾病特异性的方式调节炎症[7]。

OI型VI患者可能面临发展为某些类型癌症的风险。在一项研究中，研究人员报告了一名成人患者，其OI型VI是由SERPINF1基因第8外显子的缺失引起的。该患者出现了股骨干骺端的爆米花状钙化，其中之一具有恶性的放射学特征和演变。随后，该病变被诊断为软骨肉瘤。这项研究表明，OI型VI患者可能面临发展为某些类型癌症的风险[8]。

SERPINF1与男性雄激素性脱发（AGA）有关。在一项研究中，研究人员通过RNA测序分析发现，AGA患者顶点毛发的mRNA、microRNA和长非编码RNA表达存在差异。通路分析揭示了HIF-1、Wnt/β-连环蛋白和焦粘附通路的参与。SERPINF1和SFRP2作为Wnt信号通路的抑制剂，其表达差异在体外和体外实验中得到验证。SERPINF1和SFRP2的下调促进了毛乳头细胞的增殖和毛发的生长，推迟了毛囊的退化阶段，并延长了生长期。SERPINF1和SFRP2可能是AGA的潜在治疗靶点[9]。

SERPINF1基因变异和表达改变与耳硬化症（OTSC）患者的疾病易感性有关。在一项研究中，研究人员对印度人群中OTSC的SERPINF1基因进行了研究。通过比较病例和对照，研究人员发现了五种仅在患者中存在的罕见变异。SERPINF1的mRNA水平在耳硬化症患者的镫骨中下调，这可能是OTSC发病机制的一部分[10]。

SERPINF1是一种编码色素上皮衍生因子（PEDF）的基因，具有多种生物学功能，包括抗肿瘤、抗血管生成、抗炎、营养和神经保护作用，并参与脂肪代谢。SERPINF1基因突变会导致晚发性进行性变形性骨发育不良（OI）。SERPINF1在多种癌症中发挥重要作用，包括肾细胞癌、胃癌和胶质瘤。SERPINF1在获得性抗PD-1/PD-L1治疗耐药性的同基因肿瘤模型中也发挥着重要作用。在银屑病和特应性皮炎中，SERPINF1的表达与炎症相关。OI型VI患者可能面临发展为某些类型癌症的风险。SERPINF1与男性雄激素性脱发（AGA）有关。SERPINF1基因变异和表达改变与耳硬化症（OTSC）患者的疾病易感性有关。这些研究结果表明，SERPINF1在多种生物学过程中发挥着重要作用，并可能与多种疾病的发病机制和预后相关。