Sdf2-KO 基因敲除小鼠

Sdf2（Stromal cell derived factor-2）是一种在动物和植物中高度保守的蛋白，属于SDFs（stromal derived factors）家族。SDFs家族成员由基质细胞生成，其中SDF1和SDF4是趋化因子，而SDF2和SDF5的功能和结构尚未明确界定[1]。在人类和小鼠中，Sdf2有一个同源基因Sdf2l1，其蛋白序列与Sdf2相似度为78%，同源性为68%。人类SDF2L1是一种内质网应激诱导基因，在ER应激状态下表达上调[1]。在拟南芥中，SDF2-like蛋白与小鼠Sdf2和Sdf2l1有39%和37%的氨基酸序列同源性，也参与了内质网应激反应的激活[1]。

研究发现，Sdf2蛋白在多种组织中表达，并定位于内质网。虽然最初预测Sdf2为分泌蛋白，因为它缺乏典型的C端内质网滞留信号，但研究发现它可能通过辅助结合蛋白或其他氨基酸序列基序在内质网中保留[1]。此外，拟南芥SDF2-like蛋白的晶体结构显示为典型的β三叶结结构，包含三个MIR基序，所有被认为对维持β三叶结底部层结构重要的疏水性残基在Sdf2家族中似乎都得到了保守[1]。通过使用43个SDF2序列和38个SDF2L1旁系同源家族序列进行多序列比对，也揭示了非常相似的残基保守性特征。与其他SDF2-like蛋白的氨基酸序列和预测的3D结构进行比较，提示小鼠Sdf2可能在未折叠蛋白反应和ER应激中发挥作用，类似于人类和鼠的Sdf2l1以及拟南芥的SDF2-like蛋白[1]。

慢性ER应激与许多人类疾病有关，包括癌症和糖尿病。识别与ER应激途径相关的新因素有助于确定和定义该反应的关键靶点[1]。研究发现，Sdf2的表达在人类胎盘细胞中贯穿整个妊娠期，并且由多种细胞类型表达。在第二孕期的细胞滋养层细胞（CTBs）分化过程中，通过绒毛膜促性腺激素的产生监测到Sdf2蛋白的上调。然而，在宫内发育迟缓的新生儿胎盘和缺氧的体外条件下（P≤0.001，2% O2），Sdf2的表达显著降低，这表明它与细胞应激有关。ER应激诱导的细胞（CTB和BeWo）在不同时间点也显示出Sdf2的下调，强调了这种关系。Sdf2的下调还伴随着结合免疫球蛋白蛋白（BiP）表达的升高，BiP是一种与ER蛋白相关的伴侣蛋白，作为错误折叠蛋白的传感器和ER应激细胞存活标志物。与此一致的是，Sdf2 siRNA导致BiP表达显著提前。Sdf2的下调还干扰了C/EBP同源蛋白的表达，这是ER应激期间最高诱导基因之一。这些发现表明，Sdf2可能是滋养层细胞在ER应激下控制细胞存活的重要调节因子[2]。

进一步研究发现，Sdf2在植物中也发挥着重要作用。在拟南芥中，SDF2蛋白是未折叠蛋白反应（UPR）的关键靶点。在ER应激条件下，SDF2的表达会被诱导，并且在需要增强蛋白质生物合成和分泌的快速生长、分化的细胞和分生组织中高度表达。SDF2与ER膜的关联使其成为UPR的下游靶点。SDF2的三个晶体结构在1.95 A分辨率下揭示出典型的β三叶结折叠，并具有潜在的碳水化合物结合位点。因此，SDF2可能参与糖蛋白的质量控制。拟南芥sdf2突变体在种子发育过程中表现出严重的缺陷和形态学表型，特别是在ER应激条件下，从而证明SDF2型蛋白在UPR中发挥着关键作用[3]。

在水稻中，SDF2蛋白对于Xa21介导的抗性是必需的。植物基因组包含大量定位于质膜的免疫受体，也称为模式识别受体（PRRs）。PRRs在内质网中合成，然后转移到质膜，在那里它们识别保守的病原相关分子模式（PAMPs）并激活先天免疫反应。水稻XA21免疫受体赋予了对革兰氏阴性细菌病原体Xanthomonas oryzae pv. oryzae（Xoo）的抵抗力。为了识别介导XA21介导的信号传导的成分，研究人员进行了使用C端GFP标记的XA21蛋白的共纯化实验。几个内质网质量控制（ER-QC）蛋白，包括SDF2，与XA21共纯化。在XA21水稻遗传背景下沉默SDF2基因会损害对Xoo的抗性，但不会影响植物的生长和发育[4]。

综上所述，Sdf2是一种在动物和植物中高度保守的蛋白，在ER应激和未折叠蛋白反应中发挥着重要作用。Sdf2的表达和功能受到ER应激的调控，并且在多种细胞和组织中发挥着重要的生物学功能。Sdf2的研究有助于深入理解ER应激的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。