Jmjd4-KO 基因敲除小鼠

JMJD4，即Jumonji C结构域包含的脱甲基酶4，是一种重要的表观遗传调节因子，它参与了多种生物学过程，包括细胞分化、增殖和发育。JMJD4属于Jumonji家族，这一家族的蛋白以含有Jumonji结构域为特征，能够催化组蛋白或非组蛋白上甲基化的赖氨酸残基的去甲基化。这种去甲基化过程是基因表达调控的重要机制之一，它通过改变染色质结构，进而影响转录因子的结合和RNA聚合酶的活性。

JMJD4在哺乳动物中的功能研究尚处于初级阶段。研究表明，JMJD4在胚胎干细胞分化过程中表达减少，并在某些发育器官如眼睛和肠道中特异性表达[3]。尽管JMJD4在ESC分化中表达下降，但它对小鼠的胚胎发生过程并非必不可少，因为Jmjd4敲除小鼠可以正常出生，并且其胚胎干细胞保持了正常的集落形态和 pluripotent 基因的表达。这表明JMJD4可能在哺乳动物发育的特定阶段或特定组织中发挥重要作用，但其总体上对胚胎发育的影响较小[3]。

在细胞水平上，JMJD4的敲低可以减缓NIH3T3成纤维细胞的增殖速度[2]。此外，JMJD4可能通过催化翻译终止因子eRF1的C4位赖氨酸的羟基化，参与调控蛋白质合成的终止过程，这一过程对维持蛋白质序列的保真度至关重要[5]。在蛋白质翻译过程中，eRF1的C4位赖氨酸的羟基化对于最佳的翻译终止效率是必要的，而JMJD4的催化作用在这一过程中扮演了关键角色。

JMJD4还可能参与了肿瘤的发生和发展。研究表明，JMJD4可以通过抑制PDCD5-TP53通路来促进肿瘤的进展。PDCD5是一种调节细胞死亡并抑制肿瘤进展的蛋白，其稳定性和核转位受TP53依赖的细胞死亡刺激调控。JMJD4通过与PDCD5相互作用，下调PDCD5的蛋白水平，从而降低了TP53相关的凋亡基因（如BAX、PUMA）的表达，并在DNA损伤应激条件下增强了细胞的增殖和化疗抗性。临床数据也表明，JMJD4在结肠癌和肺癌患者中表达上调，并与不良预后相关[4]。

此外，JMJD4还可能与脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关。研究发现，RIG-I（一种先天免疫细胞中的RNA病毒传感器）在肝脏中的表达受JMJD4介导的去甲基化调控。在DEN诱导的坏死性炎症驱动的肝细胞癌发生和STAM NASH-肝细胞癌发生中，肝细胞特异性RIG-I敲除小鼠的DEN诱导的肝细胞癌发生增强，而NASH诱导的肝细胞癌发生被抑制。进一步的研究发现，IL-6降低了肝细胞癌前细胞（HcPCs）中RIG-I的表达，进而促进了IL-6效应信号并驱动HcPCs完全发展成为HCC。HFD（高脂肪饮食）增加了RIG-I的表达，进而增强了胆固醇合成和脂肪变性，并反过来促进了NASH和NASH诱导的肝细胞癌发生。机制上，RIG-I在K18和K146位点被持续单甲基化，而JMJD4介导的RIG-I去甲基化抑制了IL-6-STAT3信号传导。持续甲基化的RIG-I与AMPKα结合以抑制HMGCR的磷酸化，从而促进HMGCR的酶活性并增加胆固醇合成。在临床中，RIG-I在人类肝脏癌前病变结节中表达降低，而在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）肝脏中表达升高，这与小鼠模型中的数据一致。HcPCs中RIG-I的降低促进了坏死性炎症诱导的肝细胞癌发生，而持续甲基化的RIG-I增强了脂肪变性和NASH诱导的肝细胞癌发生。JMJD4介导的RIG-I去甲基化可以防止坏死性炎症和NASH诱导的肝细胞癌发生，这为防止HCC提供了机制上的见解和潜在的治疗靶点[1]。

最后，JMJD4与其他Jumonji家族成员（如JMJD6）共同参与了基因表达的调控。研究表明，JMJD6和JMJD4的敲低可以减缓NIH3T3成纤维细胞的增殖速度，并通过基因表达谱分析揭示了它们在基因表达和细胞生理学中的潜在作用[2]。

综上所述，JMJD4是一种重要的表观遗传调节因子，参与了细胞分化、增殖、发育和肿瘤发生等多种生物学过程。它在细胞代谢、信号传导和基因表达调控中发挥着关键作用，并可能在某些疾病的发生发展中扮演重要角色。对JMJD4的深入研究有助于我们更好地理解表观遗传调控的复杂机制，并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。