Dhrs11-KO 基因敲除小鼠

Dhrs11，即人类脱氢酶/还原酶（SDR家族）成员11，是一种新型的17β-羟基类固醇脱氢酶。Dhrs11能够有效地催化雌酮、4-和5-雄烯、5α-雄烷的17-酮基转化为它们的17β-羟基代谢产物，并且以NADPH为辅酶。此外，Dhrs11对5β-雄烷、5β-孕烷、4-孕烯和胆酸表现出还原性3β-羟基类固醇脱氢酶活性。Dhrs11还能够还原α-二羰基（如二乙酰和甲基乙二醛）和环状酮（如1-吲哚酮和洛索普芬）。Dhrs11的酶活性可以被黄酮类化合物以混合型方式抑制，并且被卡本氧醇、甘草次酸、玉米赤霉烯酮、姜黄素和氟苯那酸竞争性地抑制。Dhrs11 mRNA的表达广泛存在于人类组织中，在睾丸、小肠、结肠、肾脏和癌细胞系中最为丰富。因此，Dhrs11是一种具有独特催化特性和组织分布的新型17β-羟基类固醇脱氢酶[1]。

Dhrs11在前列腺癌（PC）中也发挥着重要作用。Dhrs11沉默和抑制导致雄激素诱导的AR下游基因表达抑制，核AR和增殖标志物Ki67的表达下降，表明Dhrs11参与了雄激素依赖性PC细胞增殖。研究发现，5,7-二羟基-8-甲基-2-[2-(4-羟基苯基)乙烯基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮（Kobochromone A，KC-A），是Carex kobomugi花中的一种成分，是一种新型有效的Dhrs11抑制剂（IC50 = 0.35 μM）。此外，KC-A本身降低了PC细胞中AR的表达。因此，KC-A通过Dhrs11抑制和AR下调来抑制PC细胞中的雄激素信号传导。此外，KC-A增强了CRPC药物阿比特龙的抗癌活性，这表明它可能是CRPC预防和治疗的药物开发的潜在候选者[2]。

Dhrs11在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中也有一定的作用。ALS风险基因的PWAS发现阶段发现了六个ALS风险基因，包括SCFD1、SARM1、TMEM175、BCS1L、WIPI2和DHRS11。SARM1和BCS1L在验证阶段得到确认。MR和贝叶斯共定位分析进一步确认了SARM1与ALS之间的因果关联。进一步的表达分析表明，SARM1在脊髓前角细胞（p=7.64×10^-3）、骨骼肌（p=9.34×10^-3）和全血（p=1.94×10^-3）中显著下调。我们的发现为未来的治疗目标研究提供了有希望的蛋白质候选者。SARM1在多种组织中的失调为解释ALS病理提供了新的途径[3]。

Dhrs11在慢性萎缩性胃炎（CAG）中也发挥着一定的作用。CAG中lncRNA和mRNA的表达水平在CAG和慢性非萎缩性胃炎之间进行比较。共表达网络分析显示，CAG中富集的基因参与了多个生物学过程，如MAP激酶活性、产热和蛋白质修饰过程。通过构建CAG中差异表达基因的共表达网络，确定了三个关键的lncRNA节点，这些节点可能是CAG的关键因素。通过韦恩分析选择了共表达网络和蛋白质-蛋白质相互作用网络中共同的八个mRNA，包括DGKA、EIF6、HKDC1、DHRS11、1、KRT15、TESPA1和CDHR2。最后，通过实时定量PCR确认了CAG中五个差异表达的lncRNA的表达水平。因此，这项研究为CAG的诊断提供了新的有希望的生物标志物[4]。

Dhrs11在乳腺癌亚型中也有一定的作用。从公共数据集中，应用生物信息学算法，为每种BC亚型确定了差异表达的基因、长链非编码RNA和RNA结合蛋白。此外，还研究了它们的相互作用，并提出了作为每个BC亚型特异性的潜在生物标志物的相互作用生物标志物。研究发现，靶向基因的fs-cb-miRs参与了24个和12个不同的通路，分别对应于人类和牛。此外，还发现了一些有趣的新的预后生物标志物，如HER2亚型的DHRS11、KLC3、NAGS和TMEM98。这些发现可以为确定个体乳腺癌亚型的新预后生物标志物和治疗靶点提供初步证据[5]。

Dhrs11在罗非鱼（Oreochromis niloticus）中也发挥着作用。Dhrs11在成年鱼的不同组织中均有表达。转录组分析表明，Dhrs11在卵巢和睾丸中的表达存在性二态性，卵巢中表达更高。Dhrs11的性二态性表达通过原位杂交（ISH）和qPCR得到证实，表明它们可能在类固醇生成和性腺分化中发挥作用。这项研究有助于更好地理解SDR超家族在罗非鱼中的进化和功能[6]。

Dhrs11在病理性心脏肥大中也发挥着作用。通过表达谱分析，发现了一组基因（Dhrs7c、Decr、Dhrs11、Dhrs4、Hsd11b1、Hsd17b10、Hsd17b8、Blvrb、Pecr），均为SDR超家族成员，在心脏中高度表达，在由严重主动脉瓣反流（AR）引起的CH大鼠模型中显著失调。在CH模型（AR大鼠或分别用异丙肾上腺素或血管紧张素II灌注的小鼠）中，除了Hsd11b1外，所有这些SDR基因的表达都下调。这种调节表现出明显的性别二态性，在男性中更为明显，而与CH水平无关。在新生大鼠心肌细胞中，我们观察到用α1-肾上腺素能受体激动剂去氧肾上腺素处理后，大部分CH动物模型中观察到的情况得以重现。另一方面，视黄酸刺激了大多数研究SDR基因的表达，表明它们的表达可能与心肌细胞分化有关。事实上，发现这些基因的表达水平在成年动物的心脏中高于新生心肌细胞。总之，确定了一组在动物CH模型中调节的基因，主要在男性中调节。这可能与病理性CH情况下激活胎儿基因表达程序有关，在这种情况下，这些高度表达的基因在成年心脏中被下调[7]。

Dhrs11在人和牛的健康中也有一定的作用。预测了33和15个与人类和牛miRNA功能相似的cb-miRs（fs-cb-miRs）。KEGG分析表明，fs-cb-miRs的靶向基因在人类和牛中分别参与了24和12个不同的通路。在人类中，fs-cb-miRs的靶向基因如LCP2、GABRA6和MYH14被预测与耶尔森氏菌感染（hsa05135）、神经活性配体-受体相互作用（hsa04080）和致病性大肠杆菌感染（hsa05130）的疾病通路相关。然而，人类中fs-cb-miRs的靶向基因如KLHL20、TNS1和PAPD4与阿尔茨海默氏症、乳腺癌和丙型肝炎病毒感染相关。在牛中，fs-cb-miRs的靶向基因如ATG2B和DHRS11参与了亨廷顿病和类固醇生物合成的通路。此外，fs-cb-miRs的靶向基因如SURF4和EDME2与乳腺炎和牛骨质疏松症相关。此外，还发现了一些cb-miRs，它们与人类和牛miRNA的功能不相似，但被发现在宿主生物体中靶向基因，并且与人类和牛的疾病相关。有趣的是，一些基因如NRM、PTPRE和SUZ12被观察到与人类的风湿性关节炎、哮喘和子宫内膜间质肉瘤相关，而SCNN1B基因与牛的肾脏疾病相关[8]。

Dhrs11在17q12微缺失中也发挥着作用。一个36岁的初产妇在17周孕龄时进行了羊膜穿刺术，因为高龄孕妇。未培养羊水细胞DNA的aCGH分析显示，LHX1和HNF1B的1.38-Mb 17q12微缺失是新的。父母没有这样的微缺失。产前超声检查显示双侧肾脏回声增强，皮质髓质分化正常。父母选择继续妊娠，在39周时产下一个体重为3180克的正常男婴。脐带血DNA的aCGH分析显示，17q12（34,856,055-36,248,918）×1.0，1.393-Mb微缺失包括MYO19、PIGW、GGNBP2、DHRS11、MRM1、LHX1、AATF、ACACA、TADA2A、DUSP14、SYNRG、DDX52和HNF1B基因。在2岁4个月时随访，肾脏超声检查显示双侧肾脏回声增强，皮质髓质分化正常，左侧肾脏有小的囊肿。血液检查显示BUN=28 mg/dL（正常：5-18 mg/dL）和肌酐=0.5 mg/dL（正常：0.2-0.4 mg/dL）。产前诊断的17q12微缺失，包括LHX1和HNF1B，可能在产前超声检查时表现为双侧肾脏回声增强，并在出生后出现轻微的肾脏异常。因此，产前诊断胎儿肾脏回声增强应怀疑17q12微缺失综合征[9]。

综上所述，Dhrs11是一种新型的17β-羟基类固醇脱氢酶，在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括类固醇代谢、雄激素信号传导、细胞增殖、性腺分化、心脏肥大和疾病发生。Dhrs11的研究有助于深入理解类固醇代谢的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。