Plec-KO 基因敲除小鼠

Plec，也称为Plectin，是一种重要的细胞骨架连接蛋白和中间丝稳定蛋白。Plec基因编码的Plectin在多种细胞类型中表达，并在N端和杆状区域存在多种异构体，这是由于PLEC基因的复杂选择性剪接。Plectin在细胞骨架组织、细胞粘附和信号传导中发挥着重要作用。

PLEC基因突变会导致一系列罕见的疾病，统称为Plectinopathies。最常见的是常染色体隐性遗传的Epidermolysis Bullosa Simplex with Muscular Dystrophy（EBS-MD），这是一种以皮肤水泡和进行性肌肉无力为特征的疾病。除了EBS-MD，PLEC基因突变还会导致其他几种疾病，包括EBS with nail dystrophy、EBS-MD with a myasthenic syndrome、EBS with pyloric atresia、limb-girdle muscular dystrophy type R17和EBS-Ogna。这些疾病主要影响骨骼肌和心肌，导致肌肉萎缩、肌纤维大小不均、肌原纤维退行性改变、线粒体异常和病理性desmin阳性蛋白聚集等病理特征[1]。

PLEC基因突变也会导致先天性重症肌无力综合征（CMS）。CMS是一组异质性病变，特征是神经肌肉接头（NMJ）处的神经肌肉信号传递受损。迄今为止，已有35个基因被报道与CMS有关，其中包括PLEC。这些基因根据CMS患者的病理机制、临床特征和治疗方法被分为14个组。诊断CMS需要通过重复神经刺激测量的复合肌肉动作电位。临床和电生理特征不足以确定缺陷分子，因此需要通过基因研究进行准确诊断。从药理学角度来看，胆碱酯酶抑制剂对大多数CMS组有效，但在某些CMS组中是禁忌的。同样，麻黄碱、沙丁胺醇（沙丁胺醇）、阿米酚普林在大多数CMS组中有效，但并非对所有CMS组都有效[2]。

PLEC基因突变也与骨关节炎（OA）的发生和进展有关。在软骨中，OA相关的单核苷酸多态性（SNP）rs11780978与PLEC的表达和PLEC CpG二核苷酸的甲基化相关，形成eQTL和mQTL。这表明甲基化将软骨细胞基因型和表型联系起来，从而驱动遗传风险信号的功能效应。PLEC编码的Plectin是一种细胞骨架蛋白，使组织能够响应机械力。研究人员发现，PLEC的eQTL和mQTL在脂肪垫、滑膜和血液中也存在，但它们在关节组织中的效果更强，并且这些组织之间具有可比的效果。在滑膜中观察到了与软骨相同的方向上的AEI，并且观察到甲基化与PLEC表达之间的相关性。敲低Plectin会影响与OA有关的途径，包括Wnt信号传导、糖胺聚糖生物合成和免疫调节。滑膜也是rs11780978 OA关联的功能性作用位点。在脂肪垫中发现了mQTL，但这些mQTL与PLEC表达不相关，这表明其功能效应并非关节广泛[4]。

PLEC基因突变还与听力损失有关。儿童听觉神经病谱系障碍是一种特定的听力损失类型，由耳蜗到大脑的声音传导异常引起。它是由外周突触功能缺陷或不适当的神经元传导引起的。通过三重全外显子测序，研究人员在来自两个无关联家庭的三个严重听力丧失的个体中发现了PLEC基因中的新型双等位基因变异。其中，一名被诊断为听觉神经病谱系障碍的儿科患者在接受人工耳蜗植入后取得了良好的效果。另外两名成年患者被诊断为非综合征性听力丧失。小鼠和斑马鱼中的研究表明，Plectin在内耳发育过程中表达。此外，Plectin的敲低导致突触线粒体电位降低和带状突触丢失，这进一步加强了Plectin在神经元传导中作用的想法。总的来说，这里提出的所有结果表明，Plectin在内耳中具有一种新的非常规作用。与Plectin与皮肤和肌肉疾病之间的密切关联相反，研究发现，特定的Plectin突变会导致无其他临床表现的听力丧失。这很重要，因为它1）提供了Plectin参与内耳功能的证据，2）将有助于临床医生在诊断和治疗时[3]。

综上所述，PLEC基因编码的Plectin在细胞骨架组织、细胞粘附和信号传导中发挥着重要作用。PLEC基因突变会导致多种疾病，包括Plectinopathies、CMS、OA和听力损失。这些疾病主要影响骨骼肌、心肌和内耳，导致各种病理特征和功能障碍。PLEC基因突变的研究有助于深入理解Plectin在细胞生物学和疾病发生中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。