Pkm (PKM1)-KO 基因敲除小鼠

Pkm，也称为Pyruvate kinase，是一种关键的代谢酶，它在细胞中负责将磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）转化为丙酮酸，这是糖酵解过程中的最后一个限速步骤。在哺乳动物中，Pkm基因存在四种组织特异性异构体：PKL、PKR、PKM1和PKM2。其中，PKM1和PKM2是由Pkm基因的同一mRNA转录本通过选择性剪接产生的。PKM2异构体在肿瘤细胞中过度表达，并且其低活性的二聚体形式促进了糖酵解的速率限制步骤，使葡萄糖代谢从正常的呼吸链转向乳酸产生，这是Warburg效应的特征，也是肿瘤细胞能量代谢的一个标志[4]。除了作为代谢调节剂外，PKM2还作为蛋白激酶，其核转位和与STAT3和HIF1α的结合促进了神经元命运丧失和易损性，参与了神经退行性疾病的发生[5]。

在血管内皮细胞中，PKM2的表达通过增强丝氨酸生物合成来防止细胞衰老。丝氨酸生物合成酶PHGDH的稳定性通过增强PKM2的稳定性和活性而得到提高，PHGDH与PKM2相互作用，防止PKM2 K305位点的乙酰化及其随后的自噬降解。此外，PHGDH还促进p300催化的PKM2 K433位点的乙酰化，这促进了PKM2的核转位和刺激其活性，以磷酸化H3T11并调节衰老相关基因的转录[1]。

在血管平滑肌细胞（VSMCs）中，表型转变是多种血管疾病早期发病机制的关键。研究发现，Pkm基因的选择性剪接在VSMCs的表型转变中发挥着重要作用。PHB2通过其C端直接与hnRNPA1相互作用，hnRNPA1是PKM mRNA剪接的关键调节因子，促进PKM2的表达和糖酵解。PHB2的缺失导致PKM1/2 mRNA剪接的改变，从PKM1逆转为PKM2，增强了VSMCs中的糖酵解，并抑制了收缩标志基因的表达，导致VSMCs失去收缩表型[2]。

在神经科学领域，PKMζ的持续活性对于维持长期增强（L-LTP）至关重要，而L-LTP是记忆巩固的关键过程。PKMζ是一种PKM的变体，在维持LTP的长期性方面具有独特的作用[3]。

综上所述，Pkm基因及其不同异构体在细胞代谢、衰老、神经退行性疾病和记忆形成中发挥着重要作用。PKM2的过度表达与肿瘤的发生发展密切相关，而PHB2的缺失导致PKM2的表达增加，抑制了VSMCs的收缩表型。此外，PKM2的核转位在神经退行性疾病的发生中也起着关键作用。因此，深入研究Pkm基因及其异构体的功能和调控机制，对于理解多种疾病的发生机制和开发新的治疗策略具有重要意义。