Enpp2-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Enpp2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-03610

品系全称

C57BL/6JCya-Enpp2em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-18606-Enpp2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Enpp2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-03610) were purchased from Cyagen.
交付类型
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性别
基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 2
基因别称
ATX,E-NPP 2,Npps2,PD-Ialpha,Pdnp2,lysoPLD
染色体号
Chr 15 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001136077 | Ensembl: ENSMUST00000171545
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 6~7
敲除长度
~2.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1321390Mice homozygous for a null mutation display embryonic lethality during organogenesis, absent yolk sac vasculature, abnormal vasculature, and variable penetrance of impaired embryo turning, edema, failure of chorioallantoic fusion, neural tube malformations, and abnormal forebrain development.
ENPP2,即ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 2(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2),是一种分泌型lysophospholipase D,主要负责将lysophosphatidylcholine(LPC)水解成lysophosphatidic acid(LPA)。LPA作为ENPP2的活性产物,能够通过六种不同的LPA-G蛋白偶联受体(GPCRs)诱导多样化的信号通路。ENPP2对于正常发育至关重要,其异常表达与多种人类疾病相关,包括炎症、癌症、纤维化、类风湿性关节炎和神经缺陷等。ENPP2在多种生物学过程中发挥重要作用,包括胚胎和神经发育、迁移、侵袭、分化、增殖、血管生成和生存等[8]。

在结肠直肠癌(CRC)的研究中,ENPP2被发现在CRC中显著升高,并且其抑制剂GLPG1690能够减少CRC的增殖。GLPG1690能够通过增加紧密连接蛋白的表达,如claudin-1、occludin和ZO-1,从而恢复肠道屏障功能。此外,GLPG1690还能够减轻肠道菌群失调,并抑制M2型肿瘤相关巨噬细胞极化和结肠炎症[1]。这些发现为ENPP2抑制剂在CRC治疗中的应用提供了新的见解。

在乳腺癌(BrCa)的研究中,ENPP2启动子甲基化与基因表达降低相关。乳腺癌组织中,ENPP2启动子区域和基因体区域的DMCs(Differentially Methylated CpGs)数量显著增加,这与ENPP2 mRNA表达的降低相关。此外,在乳腺癌患者的外周血游离DNA中,ENPP2第一外显子的甲基化水平也显著升高。这些数据表明,ENPP2启动子甲基化可能是乳腺癌诊断和监测的潜在生物标志物[2]。

在酒精性肝病(ALD)的研究中,通过Mendelian随机化分析,ENPP2/Autotaxin被确定为潜在的药物靶点。ENPP2/Autotaxin的遗传水平与ALD风险呈因果关系,这表明ENPP2/Autotaxin可能是ALD治疗的潜在靶点[3]。

在心肌细胞的研究中,ENPP2通过调节铁死亡相关基因GPX4、ACSL4和NRF2的表达,以及增强AKT存活信号,从而保护心肌细胞免受erastin诱导的铁死亡[4]。

在小胶质细胞的研究中,LPA通过ATX/LPA/LPAR信号轴诱导炎症反应。LPA诱导的炎症反应受MAPK信号通路的调节,JNK和p38抑制能够有效减轻LPA诱导的炎症反应和神经毒性[5]。

在健康和癌症中,ENPP2的甲基化状态与癌症的侵袭性表型相关。在前列腺和肺腺癌中,ENPP2启动子区域的CGs甲基化水平升高与ENPP2 mRNA表达的降低和不良预后参数相关[6]。

在浆细胞样树突状细胞(pDCs)的研究中,ENPP2被确定为pDCs激活的转录特征之一。ENPP2的抑制能够阻止pDCs产生细胞因子,这表明ENPP2可能是自身免疫性疾病治疗的潜在靶点[7]。

在肝癌的研究中,ENPP2的高表达是肝癌患者不良预后的独立预测因子。ENPP2的高表达与肝癌患者的性别和临床分期相关,并且与细胞周期、MTOR和T细胞受体信号通路等信号通路的富集相关[9]。

在ENPP2转录机制的研究中,LPS通过NF-κB途径和UTX的去甲基化作用,增加了ENPP2的转录过程。同时,JMJD3/KDM6B通过非酶方式控制ENPP2的表达。JMJD3与RNA解旋酶DDX21相互作用,能够解除LPS处理后形成的异常R-loops,从而促进ENPP2的转录[10]。

综上所述,ENPP2在多种人类疾病中发挥重要作用,包括CRC、BrCa、ALD、心肌细胞损伤、小胶质细胞炎症反应、肝癌等。ENPP2的异常表达可能与疾病的发生和发展密切相关。因此,ENPP2可能是这些疾病治疗的重要靶点。

参考文献:
1. Yan, Junling, Duan, Wenting, Gao, Qinhan, Duan, Jialin, Li, Jiankang. 2023. ENPP2 inhibitor improves proliferation in AOM/DSS-induced colorectal cancer mice via remodeling the gut barrier function and gut microbiota composition. In Pharmacological research, 195, 106877. doi:10.1016/j.phrs.2023.106877. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37524154/
2. Panagopoulou, Maria, Drosouni, Andrianna, Fanidis, Dionysiοs, Aidinis, Vassilis, Chatzaki, Ekaterini. 2022. ENPP2 Promoter Methylation Correlates with Decreased Gene Expression in Breast Cancer: Implementation as a Liquid Biopsy Biomarker. In International journal of molecular sciences, 23, . doi:10.3390/ijms23073717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35409077/
3. Luo, Peiqiong, Yu, Xuefeng. 2024. ENPP2/Autotaxin: The potential drug target for alcoholic liver disease identified through Mendelian randomization analysis. In Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver, 44, 1624-1633. doi:10.1111/liv.15905. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38517150/
4. Bai, Yu-Ting, Chang, Rong, Wang, Hua, Ge, Ri-Li, Wang, Li-Sheng. 2018. ENPP2 protects cardiomyocytes from erastin-induced ferroptosis. In Biochemical and biophysical research communications, 499, 44-51. doi:10.1016/j.bbrc.2018.03.113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29551679/
5. Plastira, Ioanna, Bernhart, Eva, Joshi, Lisha, Malle, Ernst, Sattler, Wolfgang. 2020. MAPK signaling determines lysophosphatidic acid (LPA)-induced inflammation in microglia. In Journal of neuroinflammation, 17, 127. doi:10.1186/s12974-020-01809-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32326963/
6. Panagopoulou, Maria, Fanidis, Dionysios, Aidinis, Vassilis, Chatzaki, Ekaterini. 2021. ENPP2 Methylation in Health and Cancer. In International journal of molecular sciences, 22, . doi:10.3390/ijms222111958. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34769391/
7. Grzes, Katarzyna M, Sanin, David E, Kabat, Agnieszka M, Pearce, Erika L, Pearce, Edward J. 2021. Plasmacytoid dendritic cell activation is dependent on coordinated expression of distinct amino acid transporters. In Immunity, 54, 2514-2530.e7. doi:10.1016/j.immuni.2021.10.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34717796/
8. Cholia, R P, Nayyar, H, Kumar, R, Mantha, A K. . Understanding the Multifaceted Role of Ectonucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 2 (ENPP2) and its Altered Behaviour in Human Diseases. In Current molecular medicine, 15, 932-43. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26391552/
9. Meng, Jiyu, Ruan, Xuelian, Wei, Fangyi, Xue, Qin. . High expression of ENPP2 is an independent predictor of poor prognosis in liver cancer. In Medicine, 102, e34480. doi:10.1097/MD.0000000000034480. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37543832/
10. Argaud, Deborah, Boulanger, Marie-Chloé, Chignon, Arnaud, Mkannez, Ghada, Mathieu, Patrick. . Enhancer-mediated enrichment of interacting JMJD3-DDX21 to ENPP2 locus prevents R-loop formation and promotes transcription. In Nucleic acids research, 47, 8424-8438. doi:10.1093/nar/gkz560. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31251802/