Padi3-KO 基因敲除小鼠

PADI3，也称为肽基精氨酸脱亚胺酶3，是一种重要的蛋白质精氨酸脱亚胺酶。PADI3在哺乳动物的皮肤和头发中发挥关键作用，参与调控蛋白质的精氨酸残基转化为瓜氨酸残基的过程，这一过程被称为脱亚胺化或瓜氨酸化。PADI3的表达主要限于几种细胞类型，包括表皮颗粒层的角质形成细胞和毛囊内根鞘中的细胞。在这些细胞中，PADI3酶参与了中间丝结合蛋白如丝聚蛋白和毛透明蛋白的终末处理。

在鲸类动物和河马中，PADI3基因发生了假基因化事件，导致其功能丧失或降低。研究表明，PADI3在鲸类动物进化过程中发生了三次独立的假基因化事件，分别发生在须鲸、除抹香鲸以外的齿鲸和抹香鲸中。在须鲸中，整个PADI3基因完全缺失。S100A3基因也发生了假基因化，但在鲸类动物和河马中是独立发生的。这些发现为理解鲸类动物和河马的毛发相关基因的分子进化提供了重要线索[1]。

PADI3的表达受到NF-Y（核因子Y）和Sp1/Sp3（特异性蛋白1/3）的结合和调控。研究发现，PADI3启动子区域上游129个碱基对足以指导报告基因的转录。电泳迁移率变化和染色质免疫沉淀实验表明，NF-Y和Sp1/Sp3在体外和体内都能结合到这个区域。此外，Sp1或NF-YA（NF-Y亚基）小干扰RNA能有效降低培养在低钙和高钙介质中的角质形成细胞中的PADI3表达。这些数据表明，PADI3表达是由Sp1/Sp3和NF-Y结合到启动子区域驱动的[2]。

PADI3在表皮屏障和头发形成中发挥重要作用。PADI3和PADI1在角质形成细胞分化中起作用，尤其是在表皮屏障功能中，丝聚蛋白和丝聚蛋白相关蛋白是最丰富的脱亚胺化表皮蛋白。脱亚胺化蛋白和PADI1表达的减少可能与银屑病和特应性皮炎的发病机制有关，这两种疾病都是非常常见和慢性的皮肤炎症性疾病。毛透明蛋白/PADI3/转谷氨酰胺酶3途径对头发形成至关重要。PADI3基因的突变导致其同型酶活性降低或定位异常，是导致罕见头发疾病——不可梳理头发综合症的原因，并与中央离心性瘢痕性脱发有关，这是一种主要影响非洲裔女性的常见脱发症[3]。

PADI3还与癌症的发生和发展有关。研究发现，PADI3在结直肠癌组织中表达较低，而在邻近的结直肠癌组织中表达较高。PADI3过表达抑制了细胞增殖和集落形成，并导致HCT116（源自原发结直肠癌）和LoVo（源自结直肠癌转移瘤结节）细胞中的G1期阻滞。PADI3过表达的HCT116细胞的肿瘤形成率较低，产生的肿瘤也较小。PADI3显著下调Sirtuin2（Sirt2）和Snail表达以及AKT磷酸化，并上调p21表达，Sirt2过表达部分逆转了PADI3过表达引起的效应。免疫细胞化学显示，PADI3主要定位于细胞质中。截短突变实验表明，C结构域是PADI3抗肿瘤活性的关键结构域。PADI3通过下调细胞质中的Sirt2表达，抑制Snail表达和AKT磷酸化，并促进p21表达，C结构域是其抗肿瘤活性的关键结构域[4]。

PADI3还通过靶向CKS1诱导的信号传导抑制结直肠癌细胞的上皮-间质转化。PADI3和CKS1的表达水平在结直肠癌组织中呈负相关，PADI3可以促进CKS1的降解。PADI3可以抑制结直肠癌细胞的迁移并降低伤口愈合速度，通过抑制CKS1表达。分子机制表明，CKS1通过增加Snail和N-钙粘蛋白表达，抑制E-钙粘蛋白表达来促进EMT。PADI3作为CKS1的抑制剂，可以通过促进CKS1的降解来阻断EMT过程[5]。

综上所述，PADI3是一种重要的蛋白质精氨酸脱亚胺酶，在表皮屏障和头发形成中发挥关键作用。PADI3的表达受到NF-Y和Sp1/Sp3的调控，其突变与不可梳理头发综合症和中央离心性瘢痕性脱发等头发疾病相关。此外，PADI3还与癌症的发生和发展有关，其在结直肠癌中具有抗肿瘤活性，并通过抑制CKS1表达来抑制上皮-间质转化。PADI3的研究有助于深入理解其在皮肤、头发和癌症中的作用机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。