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Pdha1-KO 基因敲除小鼠

Pdha1-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Pdha1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-03602

品系全称

C57BL/6JCya-Pdha1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-18597-Pdha1-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Pdha1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-03602) were purchased from Cyagen.
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基因型
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KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
pyruvate dehydrogenase E1 alpha 1
基因别称
Pdha-1
染色体号
Chr X (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_008810 | Ensembl: ENSMUST00000033662
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~9
敲除长度
~7.0 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:97532Mice homozygous for a knock-out allele die by E12.5.
更多信息
基因Pdha1，全称为丙酮酸脱氢酶E1α亚基，是丙酮酸脱氢酶复合体（PDH复合体）的组成部分。PDH复合体是线粒体中三羧酸循环（TCA循环）的关键酶之一，负责将丙酮酸转化为乙酰辅酶A，进而进入TCA循环进行氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP。Pdha1在细胞能量代谢中扮演着重要角色，其表达和活性受到多种因素的调控，包括缺氧、细胞内乳酸水平和细胞代谢状态等。

缺氧可以诱导线粒体蛋白乳酸化，从而限制OXPHOS。研究发现，线粒体丙氨酸-tRNA合成酶（AARS2）是一种蛋白质赖氨酸乳酸转移酶，其蛋白酶体降解受氧感受羟基化酶PHD2的催化。缺氧可以诱导AARS2积累，进而使PDHA1的赖氨酸336位点发生乳酸化，导致PDHA1失活，从而抑制OXPHOS[1]。

Pdha1基因敲除导致食管鳞状细胞癌细胞中的糖酵解增强，OXPHOS受到抑制，表现出Warburg效应。此外，Pdha1基因敲除的细胞还表现出增殖优势、化疗耐受性和迁移能力增强。在异种移植实验中，Pdha1基因敲除的细胞组肿瘤体积更大，血管生成也增加。抑制Pdha1基因表达导致食管鳞状细胞癌细胞的代谢重编程，增加了肿瘤的侵袭性[2]。

线粒体TCA循环酶，包括Pdha1，在多能性获得的不同状态下会发生核定位。核定位的TCA循环酶，特别是Pdha1，通过增加乙酰辅酶A和代谢物池，导致组蛋白H3乙酰化，从而促进多能性基因的染色质重塑[3]。

PDHA1基因突变与一些罕见的常染色体显性遗传性共济失调有关。此外，PDHA1基因突变还与一些慢性共济失调、癫痫综合征和代谢紊乱相关[4]。

m6A修饰的circRBM33与FMR1形成二元复合物，维持PDHA1 mRNA的稳定性，从而激活线粒体代谢，促进前列腺癌的进展。circRBM33的耗竭显著提高了前列腺癌对雄激素受体信号抑制剂（ARSI）治疗的敏感性[5]。

PDHA1在前列腺癌的病理过程中起着重要作用。高PDHA1表达的前列腺癌患者不仅无进展生存期更短，而且不太可能从免疫检查点阻断（ICB）治疗中获益，对多种靶向治疗药物的反应性也更差。PDHA1敲低显著降低了前列腺癌细胞的增殖和侵袭能力[6]。

抑制TCA循环可以显著提高PD-L1表达和糖酵解，从而提高黑色素瘤细胞对PD-1免疫治疗的疗效[7]。

PDHA1基因表达下调与多发性骨髓瘤的进展相关。PDHA1的抑制可以显著降低多发性骨髓瘤细胞的增殖和侵袭能力[8]。

Crohn's病（CD）是一种由多种病因引起的异质性的免疫介导性肠道慢性复发性炎症。研究发现，CD中存在杯状细胞死亡现象，与免疫细胞浸润和代谢活动相关。CD中杯状细胞死亡相关基因（CuDEGs）的表达下调，与免疫细胞浸润呈负相关[9]。

综上所述，Pdha1基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括细胞能量代谢、多能性维持、肿瘤发生发展和免疫调节等。Pdha1基因的调控机制复杂，受到多种因素的调控。Pdha1基因的研究有助于深入理解细胞代谢和肿瘤发生发展的机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Mao, Yunzi, Zhang, Jiaojiao, Zhou, Qian, Xu, Wei, Zhao, Shimin. 2024. Hypoxia induces mitochondrial protein lactylation to limit oxidative phosphorylation. In Cell research, 34, 13-30. doi:10.1038/s41422-023-00864-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38163844/
2. Liu, Lan, Cao, Jing, Zhao, Jing, Suo, Zhenhe, Li, Huixiang. 2019. PDHA1 Gene Knockout In Human Esophageal Squamous Cancer Cells Resulted In Greater Warburg Effect And Aggressive Features In Vitro And In Vivo. In OncoTargets and therapy, 12, 9899-9913. doi:10.2147/OTT.S226851. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31819487/
3. Li, Wei, Long, Qi, Wu, Hao, Chan, Wai-Yee, Liu, Xingguo. 2022. Nuclear localization of mitochondrial TCA cycle enzymes modulates pluripotency via histone acetylation. In Nature communications, 13, 7414. doi:10.1038/s41467-022-35199-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36460681/
4. Hassan, Anhar. 2023. Episodic Ataxias: Primary and Secondary Etiologies, Treatment, and Classification Approaches. In Tremor and other hyperkinetic movements (New York, N.Y.), 13, 9. doi:10.5334/tohm.747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37008993/
5. Zhong, Chuanfan, Long, Zining, Yang, Taowei, Lu, Jianming, Mao, Xiangming. 2023. M6A-modified circRBM33 promotes prostate cancer progression via PDHA1-mediated mitochondrial respiration regulation and presents a potential target for ARSI therapy. In International journal of biological sciences, 19, 1543-1563. doi:10.7150/ijbs.77133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37056926/
6. Cheng, Bisheng, Tang, Chen, Xie, Junjia, Wang, Qiong, Huang, Hai. 2023. Cuproptosis illustrates tumor micro-environment features and predicts prostate cancer therapeutic sensitivity and prognosis. In Life sciences, 325, 121659. doi:10.1016/j.lfs.2023.121659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37011878/
7. Liu, Nian, Yan, Mingjie, Tao, Qian, Chen, Xiang, Peng, Cong. . Inhibition of TCA cycle improves the anti-PD-1 immunotherapy efficacy in melanoma cells via ATF3-mediated PD-L1 expression and glycolysis. In Journal for immunotherapy of cancer, 11, . doi:10.1136/jitc-2023-007146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37678921/
8. Zhu, Yidong, Chang, Shuaikang, Liu, Jun, Wang, Bo. . Identification of a novel cuproptosis-related gene signature for multiple myeloma diagnosis. In Immunity, inflammation and disease, 11, e1058. doi:10.1002/iid3.1058. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38018590/
9. Megarbane, Andre, Bizzari, Sami, Deepthi, Asha, Delague, Valérie, Urtizberea, J Andoni. . A 20-year Clinical and Genetic Neuromuscular Cohort Analysis in Lebanon: An International Effort. In Journal of neuromuscular diseases, 9, 193-210. doi:10.3233/JND-210652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34602496/

资料下载

S-KO-03602_6J_18597_Pdha1_Exon 2~9_strategy.pdf
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