Sqstm1-KO 基因敲除小鼠

基因SQSTM1，也称为Sequestosome 1或p62，是一种重要的选择性自噬受体蛋白。p62在自噬过程中发挥着关键作用，它能够识别并招募泛素化的底物至自噬体，从而促进其降解。p62还与多种细胞功能相关，包括细胞应激反应、炎症反应和细胞死亡等。在神经退行性疾病中，p62的积累与蛋白聚集和选择性自噬途径的障碍有关，导致神经毒性。此外，p62还参与调节Nrf2信号通路，这是一种抗氧化应激的重要通路。因此，p62在维持细胞稳态和应对应激中发挥着重要作用。

在动脉粥样硬化性脑梗死伴皮质下梗死和脑白质病变（CADASIL）中，p62基因的突变可能加剧疾病的进展。一项研究发现，在两个具有特别严重临床表型的CADASIL兄弟姐妹中，NOTCH3基因和p62基因同时存在致病性突变，这可能与疾病进展的加剧有关。由于NOTCH3和p62编码的蛋白在自噬-溶酶体途径中发挥关键作用，而这一途径在CADASIL患者中受损，因此p62基因对CADASIL患者临床异质性的贡献，尤其是对于早期出现认知障碍或痴呆的患者，可能被忽视了。因此，建议扩大基因分析，以纳入与CADASIL患者表型谱相关的其他基因[1]。

在糖尿病皮肤中，m6A修饰的RNA在调节自噬中起着关键作用。研究发现，p62/SQSTM1（自噬受体）在两个短期高葡萄糖处理的人类角质形成细胞系中显著下调，在糖尿病患者的表皮以及长期高血糖的db/db小鼠模型中也是如此。下调p62导致自噬流受损，这与角质形成细胞中高葡萄糖处理的结果一致。此外，m6A读取蛋白YTHDC1（YTH结构域包含1）在角质形成细胞中下调，YTHDC1与p62 mRNA相互作用，并影响角质形成细胞的生物学功能，包括增加凋亡率和受损的伤口愈合能力。在体内，下调内源性Ythdc1或Sqstm1抑制表皮中的自噬并延迟伤口愈合。此外，研究发现YTHDC1在细胞核中驱动SQSTM1 mRNA的降解。此外，YTHDC1与ELAVL1/HuR（ELAV样RNA结合蛋白1）相互作用并协同调节SQSTM1的表达。因此，该研究揭示了YTHDC1在调节自噬方面的新功能，这是通过调节糖尿病角质形成细胞中SQSTM1核mRNA的稳定性实现的[2]。

在肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTLD）中，p62基因的突变会破坏选择性自噬和NFE2L2/NRF2抗氧化应激途径。研究发现，与ALS和FTLD相关的TBK1和SQSTM1基因突变会破坏选择性自噬途径，导致神经毒性。TBK1和ULK1自噬激酶协同促进自噬受体SQSTM1的磷酸化，从而激活选择性自噬。然而，与疾病相关的TBK1或SQSTM1突变会减少SQSTM1的磷酸化，损害泛素化底物的结合和清除。此外，SQSTM1G427R突变消除了Ser351的磷酸化，并损害了KEAP1-SQSTM1相互作用，从而降低了NFE2L2/Nrf2靶向基因的表达，并在氧化应激下增加了TARDBP/TDP-43相关的应激颗粒形成。因此，研究结果表明，致病性SQSTM1突变会抑制选择性自噬并破坏NFE2L2抗氧化应激反应，导致ALS-FTLD中的神经毒性[3]。

综上所述，SQSTM1基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括自噬、炎症反应、细胞应激反应和细胞死亡等。在神经退行性疾病、糖尿病和癌症中，SQSTM1基因的突变或功能障碍可能导致疾病的发生和发展。因此，深入研究SQSTM1基因的功能和调控机制，对于理解疾病的发生机制和开发新的治疗方法具有重要意义。