Npas2-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Npas2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-03414

品系全称

C57BL/6NCya-Npas2em1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-18143-Npas2-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Npas2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-03414) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
neuronal PAS domain protein 2
基因别称
MOP4,bHLHe9
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_008719 | Ensembl: ENSMUST00000056815
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~0.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:109232Targeted mutation of this gene results in deficits in complex emotional long-term memory tasks

发表文献

Molecular Therapy - Nucleic Acids
2019-12-05
NPAS2 Contributes to Liver Fibrosis by Direct Transcriptional Activation of Hes1 in Hepatic Stellate Cells
1
NPAS2,即神经元PAS结构域蛋白2,是一种核心的昼夜节律基因,编码的蛋白质属于基本螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子家族,并含有两个血红素结合位点,PAS-A和PAS-B结构域。NPAS2的表达具有昼夜节律性,在哺乳动物的分子时钟中起着核心作用,并参与调节代谢途径、中枢神经系统的功能,以及在肿瘤发生中的重要作用。此外,NPAS2还与心血管功能、伤口愈合等正常的生物学功能和过程有关。

NPAS2在多种癌症中表达异常,并与不良预后相关。例如,在肝癌细胞中,NPAS2显著促进葡萄糖代谢的重编程,主要通过两种机制实现:一方面,NPAS2上调了葡萄糖酵解相关基因GLUT1、HK2、GPI、ALDOA、ENO2、PKM2和MCT4的表达;另一方面,NPAS2下调了过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)的表达。机制上,HIF-1α被发现是NPAS2的直接转录靶点,介导了糖酵解基因的上调和线粒体生物合成的下调。此外,NPAS2的表达上调主要归因于miR-199b-5p的下调。体外和体内实验进一步表明,HIF-1α介导的葡萄糖代谢重编程在NPAS2调控的HCC细胞生长和转移中起着关键作用[1]。

NPAS2的昼夜节律功能障碍可能与肿瘤的发生和进展有关。昼夜节律协调人类生化、生理和行为功能的每日节律性。基因表达、细胞分裂和DNA修复受到昼夜节律的调节,这导致了一个假设,即昼夜节律功能障碍可能使个体易患癌症。尽管许多流行病学和动物研究的结果与昼夜节律在肿瘤的发生和进展中发挥作用一致,但现有的数据不足以得出昼夜节律破坏普遍致癌的结论。同样,研究已经表明化疗的疗效具有昼夜节律依赖性,但昼夜化疗的临床试验并未显示出比常规方案更好的效果。未来的研究应该关注时钟组分和致癌机制之间的特定相互作用,以实现时钟与癌症之间关系的全部临床潜力[2]。

在子宫体子宫内膜癌(UCEC)中,NPAS2的表达上调与较差的预后和临床病理特征相关。NPAS2的过表达促进增殖和集落形成,同时抑制细胞凋亡。此外,NPAS2与多种miRNA相关,包括miR-17-5p、miR-93-5p、miR-106a-5p和miR-381-3p。这些发现表明,NPAS2在UCEC中起潜在的肿瘤刺激因子作用[3]。

NPAS2在多种癌症中的表达异常和功能多样性表明,它可能成为癌症治疗的潜在靶点。例如,在肺癌腺癌(LUAD)中,NPAS2的表达上调与较差的总生存率相关。NPAS2的耗竭增加了LUAD细胞对顺铂治疗的敏感性。mRNA测序分析表明,NPAS2的耗竭下调了与DNA修复相关的基因。此外,NPAS2的耗竭显著损害了γH2AX的积累,这是DNA损伤反应的关键成分。进一步的研究表明,NPAS2通过同源定向修复(HDR)在DNA双链断裂修复中起着关键作用。NPAS2通过与H2AX mRNA结合来增强其稳定性,从而上调DNA损伤修复途径[4]。

在前列腺癌中,NPAS2的表达上调通过HIF-1A信号通路促进有氧糖酵解和肿瘤生长。NPAS2敲低抑制了细胞增殖并促进了细胞凋亡,同时降低了葡萄糖摄取和乳酸产生,提高了氧消耗率和pH值。NPAS2上调了HIF-1A的表达,导致糖酵解代谢增强。NPAS2与糖酵解基因的表达呈正相关,这些基因在NPAS2过表达时上调,而在NPAS2敲低时下调。NPAS2在前列腺癌中上调,通过促进糖酵解和抑制氧化磷酸化来促进细胞存活[5]。

NPAS2基因的遗传变异与非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床结果相关。研究发现,SNP rs2305158与NSCLC患者的总生存率显著相关。淋巴结转移与rs2305158纯合子野生型(WW)基因型的患者死亡风险增加相关。此外,在联合和相互作用分析中,携带rs2305158纯合子野生型基因型并伴有淋巴结转移的患者死亡风险显著增加。这些结果表明,NPAS2基因的遗传变异可能作为NSCLC患者的独立预后标志物[6]。

在胃癌中,NPAS2的高表达与进展和较差的预后相关。NPAS2蛋白在胃癌组织中的阳性率显著高于邻近组织。高表达的NPAS2与胃癌的TNM分期、pN分期、转移、静脉侵犯、淋巴侵犯和淋巴结阳性相关。Kaplan-Meier生存分析表明,高NPAS2表达患者的3年总生存率显著缩短。单因素和多因素COX回归分析表明,TNM分期、转移和NPAS2表达是胃癌患者3年总生存率的独立预后因素。基于独立预后因素的列线图预测模型具有C-指数为0.740。因此,NPAS2表达的评价可能成为胃癌预后评估的潜在标志物[7]。

NPAS2是一种具有复杂功能和广泛疾病进展作用的昼夜节律基因。NPAS2在肿瘤发生和进展中的关键作用,以及在心血管功能、伤口愈合等正常生物学过程中的作用,使其成为重要的研究焦点。NPAS2的研究不仅有助于深入理解昼夜节律和疾病之间的关系,还为癌症等疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Yuan, Peng, Yang, Tao, Mu, Jiao, Zhang, Hongxin, Li, Jibin. 2019. Circadian clock gene NPAS2 promotes reprogramming of glucose metabolism in hepatocellular carcinoma cells. In Cancer letters, 469, 498-509. doi:10.1016/j.canlet.2019.11.024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31765736/
2. Sancar, Aziz, Van Gelder, Russell N. . Clocks, cancer, and chronochemotherapy. In Science (New York, N.Y.), 371, . doi:10.1126/science.abb0738. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384351/
3. Zheng, Xiaojiao, Lv, Xiuyi, Zhu, Linyan, Cui, Lining, Ding, Huiqing. 2021. The Circadian Gene NPAS2 Act as a Putative Tumor Stimulative Factor for Uterine Corpus Endometrial Carcinoma. In Cancer management and research, 13, 9329-9343. doi:10.2147/CMAR.S343097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34992456/
4. Zhang, Youyu, Chen, Yuqiao, Huang, Wentao, Fu, Kai, Zhuang, Wei. 2024. NPAS2 dampens chemo-sensitivity of lung adenocarcinoma cells by enhancing DNA damage repair. In Cell death & disease, 15, 101. doi:10.1038/s41419-023-06256-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38291048/
5. Ma, Shuaijun, Chen, Yafan, Quan, Penghe, Jia, Weijing, Qin, Weijun. 2023. NPAS2 promotes aerobic glycolysis and tumor growth in prostate cancer through HIF-1A signaling. In BMC cancer, 23, 280. doi:10.1186/s12885-023-10685-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36978001/
6. He, Yiwei, Wang, Gang, Wang, Qian, Zhang, Zhaohui, Zhou, Feng. 2021. Genetic variants in NPAS2 gene and clinical outcomes of resectable non-small-cell lung cancer. In Future oncology (London, England), 17, 795-805. doi:10.2217/fon-2020-0211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33541123/
7. Cao, Xiao-Meng, Kang, Wen-Di, Xia, Tian-Hong, Wang, Wen-Jie, Liu, Hong-Bin. . High expression of the circadian clock gene NPAS2 is associated with progression and poor prognosis of gastric cancer: A single-center study. In World journal of gastroenterology, 29, 3645-3657. doi:10.3748/wjg.v29.i23.3645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37398880/

发表文献

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