Nedd9-KO 基因敲除小鼠

NEDD9，也称为CasL和HEF1，是一种多结构域的支架蛋白，编码一个多结构域的支架蛋白，该蛋白组装信号复合物，调节与癌症相关的多种细胞过程，包括对T和B细胞受体、整合素、趋化因子受体、受体酪氨酸激酶以及细胞质原癌基因如BCR-ABL和FAK-和SRC家族激酶发出的信号的响应。NEDD9调节包括CRKL、WAVE、PI3K/AKT、ERK、E-钙粘蛋白、Aurora-A（AURKA）、HDAC6等在内的下游伙伴，使其能够影响迁移、侵袭、存活、睫状体吸收和有丝分裂等多样化功能[3]。NEDD9虽然在癌症中通常不是原癌基因，但其在多种癌症中的表达变化（最常见的是表达升高）是肿瘤的常见特征，并直接影响肿瘤的侵袭性、转移以及对至少某些靶向NEDD9相互作用蛋白的抑制剂的反应。

在乳腺癌中，全组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂通过提高NEDD9的表达，加剧了乳腺癌的转移。这些抑制剂通过抑制HDAC4活性，增强nedd9基因启动子处的H3K9乙酰化，从而增加NEDD9的表达，并激活FAK的磷酸化。研究发现，FAK抑制剂可以逆转由泛HDAC抑制剂上调NEDD9引起的乳腺癌转移，这可能为乳腺癌提供一种潜在的联合治疗方案[1]。

在卵巢癌中，NEDD9的表达升高与肿瘤的侵袭性和转移性相关。研究发现，NEDD9的基因敲除可以延缓肿瘤生长速度，减少腹水的发生率，并降低包括SRC、STAT3、E-钙粘蛋白和AURKA在内的信号蛋白的表达和激活。细胞系实验表明，NEDD9的缺失导致细胞的迁移和侵袭能力发生变化。这些数据表明，肿瘤细胞内在的NEDD9表达通过广泛诱导原癌蛋白信号和干细胞/间质基因表达，促进卵巢癌的发展和进展[2]。

在骨细胞生成中，TGF-β-Smad2/3途径在RANKL诱导的骨细胞生成中起关键作用。研究发现，NEDD9是Smad2/3的靶基因，其组蛋白修饰模式由TGF-β诱导从H3K4me3(+) / H3K4me27(+)转变为H3K4me3(+) / H3K4me27(-)。NEDD9的表达受TGF-β的诱导和RANKL的抑制。NEDD9的过表达部分挽救了TGF-β抑制剂的抑制作用，而NEDD9基因沉默抑制了RANKL诱导的骨细胞生成。在NEDD9缺陷小鼠的细胞中，RANKL诱导的骨细胞生成减少，TGF-β对RANKL诱导的骨细胞生成的刺激作用部分被消除。这些结果表明，NEDD9是Smad2/3的靶基因，参与RANKL诱导的骨细胞生成[4]。

在肝细胞癌中，NEDD9的表达升高与较差的预后相关。研究发现，NEDD9的mRNA和蛋白表达水平在HCC组织中显著高于匹配的相邻非肿瘤肝组织。高NEDD9表达与较大的肿瘤大小、较晚的肿瘤分级、转移、肝内静脉侵犯和高UICC TNM分期相关。高NEDD9表达水平的患者比低NEDD9表达水平的患者表现出更差的复发和无病生存期。此外，NEDD9的表达状态是生存的独立预后因素。这些结果表明，NEDD9可能是HCC，包括早期和AFP正常患者的有价值的预后生物标志物[5]。

在胃癌中，NEDD9的表达升高与肿瘤的侵袭性和转移性相关。研究发现，NEDD9的表达在GC组织和细胞系中显著增加，且与GC的发展密切相关。在SGC-7901细胞中敲低NEDD9的表达强烈抑制了其恶性表型。同时，在GES-1细胞中上调NEDD9增加了其恶性表型。此外，波形蛋白、Zeb1和Zeb2的表达与NEDD9呈正相关，而E-钙粘蛋白则相反。这些结果表明，NEDD9作为一种原癌基因，通过EMT促进GC的转移[6]。

综上所述，NEDD9是一种重要的支架蛋白，参与调节多种与癌症相关的细胞过程。NEDD9在多种癌症中的表达变化与其侵袭性、转移和预后相关。NEDD9的研究有助于深入理解癌症的发生和发展机制，为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。