Myc-KO 基因敲除小鼠

基因Myc是细胞生长和活力的重要调控因子，其编码的蛋白质c-Myc是一种转录因子，参与控制细胞生长和细胞活力。c-Myc的表达受到多种机制的精确调控，其调控基因的表达和抑制基因的表达也受到与其他调节蛋白的相互作用的影响。理解c-Myc如何调节基因表达对于理解其在细胞凋亡中的作用至关重要。c-Myc的表达减少和不当表达与细胞凋亡相关[1]。此外，c-Myc过表达导致基因表达的全局变化，通过改变RNA聚合酶II复合物组装和有效延伸的转录因子结合动力学来放大基因表达[2]。

c-Myc基因的失调会导致基因组不稳定，这是肿瘤发生的一个动态过程。早期研究表明，携带c-Myc的逆转录病毒是强大的转化剂。细胞培养模型随后研究了c-Myc在转化中的作用。随着c-Myc转基因小鼠的出现，很明显，c-Myc失调足以在小鼠中启动B细胞肿瘤。超过70%的所有肿瘤都有某种形式的c-MYC基因失调，这会影响基因调节、microRNA表达谱、大基因组扩增和核的整体组织。这些变化为与细胞转化相关的动态基因组重排奠定了基础[3]。

在哺乳动物细胞中，存在一个无内含子的myc基因，如大鼠的s-myc基因和人类的myc L2基因，这些基因分别在大鼠胚胎软骨细胞和人类睾丸中表达。最近的发现表明，s-Myc的表达抑制了胶质瘤细胞的生长活性和致瘤性，表明s-Myc在肿瘤生长中起负调节作用。此外，还发现s-Myc的过表达可以有效地在没有血清剥夺的情况下诱导人类和鼠类胶质瘤细胞发生细胞凋亡，这与c-Myc介导的细胞凋亡不同[4]。

在正常组织中，Nmyc和Lmyc的表达仅限于胚胎发育和少数成人组织，而c-myc和Bmyc的表达非常广泛。c-、N和Lmyc蛋白都是核磷酸蛋白，具有非常短的生物半衰期，并能结合DNA。所有三种蛋白都具有其他许多参与转录调控的核蛋白中存在的可识别的基序，并讨论了myc蛋白在基因调节中的可能作用。然而，一些实验支持c-myc在DNA复制中的不同作用。无论它们的确切分子功能可能是什么，很明显，myc基因在调节细胞增殖中发挥着重要作用[5]。

果蝇中只有一个MYC基因。像其脊椎动物同源物一样，它编码一个转录因子，激活许多靶点，包括显著涉及核糖体生物合成和翻译的基因。这种活性使Myc成为许多细胞类型，如成虫盘细胞、多倍体细胞、干细胞和血细胞生长和/或增殖的中心调节因子。重要的是，Myc不仅以细胞自主的方式起作用，而且还影响相邻细胞和组织的命运。Myc的这种潜力被许多不同的信号通路所利用，包括Wg、Dpp、Hpo、蜕皮激素、胰岛素和mTOR[6]。

c-Myc基因的扩增被认为是乳腺放射相关血管肉瘤（RT-AS）的标志，有时用作区分其与其他放射相关血管病变的诊断工具。然而，一小部分RT-AS缺乏c-Myc扩增，这可能与更好的预后相关。最近，通过免疫组化（IHC）检测到组蛋白3赖氨酸27的甲基化（H3K27me3）表达丧失被假定为RT-AS的另一个诊断标志。这项研究旨在评估c-Myc扩增对大量RT-AS的临床病理特征和预后的影响，将这些结果与其他放射相关乳腺肉瘤（RT-S）进行比较，并评估这些组中H3K27me3 IHC的表达。在81例RT-AS中，包括73例c-Myc扩增和8例（10%）c-Myc非扩增。c-Myc扩增的RT-AS在年龄较大的患者中诊断（中位年龄，69岁对61岁）。5年疾病特异性生存率和5年总生存率分别为56%和47%。年龄较大、肿瘤较大、切除边缘阳性和c-Myc扩增与预后较差相关。没有RT-AS显示H3K27me3 IHC表达完全丧失。所有18例RT-S均为c-Myc非扩增，有2例出现H3K27me3表达完全丧失。研究发现，RT-AS和RT-S的预后没有差异。乳腺RT-AS与预后较差相关。年龄较大、肿瘤较大、切除边缘阳性和c-Myc扩增与预后较差相关[7]。

MYC基因调节正常细胞生长，并在许多人类癌症中失调，导致肿瘤生长和进展。MYC转录因子激活RNA聚合酶I、II和III的靶基因，这些基因被认为是管家基因。这些靶基因主要涉及核糖体生物合成、脂肪酸、蛋白质和核苷酸合成、营养素摄入或代谢废物排出、糖酵解和谷氨酰胺代谢。MYC作为细胞生长驱动因子的功能已通过RNA测序、全基因组染色质免疫沉淀、蛋白质组学和重要的是代谢组学得到揭示，这在本书的这一章节中得到了强调[8]。

c-MYC基因在前列腺腺癌的基底中扩增。该研究旨在评估c-MYC基因在各种Gleason评分和疾病不同阶段的前列腺腺癌基底中的扩增情况，并考虑肿瘤的形态学特征。研究组包括82个病例，包括对照组12个病例。形态学评估包括：确定总的Gleason评分，分级组，评估淋巴血管/神经周围侵袭，以及肿瘤的架构特征。基因扩增通过FISH使用c-MYC（8q24）/SE8探针进行评估。在研究组的所有病例中，在肿瘤中检测到c-MYC基因的扩增，与对照组有显著差异（p<0.05）。当评估基因4-6倍复制的病例时，发现疾病II期和III期患者与IV期患者之间存在显著差异（10.0和13.5对30.0）（p<0.05）。在疾病III期和IV期患者中，c-MYC基因的簇状扩增以相同的频率被检测到，而在疾病II期，几乎不发生这种情况（p<0.05）。发现c-MYC基因的扩增水平在疾病晚期患者（p<0.02）中显著增加。非簇状扩增显著区分了T4M0和T4M1期患者，与其他患者相比，评分显著升高（p<0.05）。在疾病的转移阶段，c-MYC基因的扩增与无转移阶段相比有所增加（p<0.02）。c-MYC基因的拷贝数在神经周围和淋巴血管侵袭以及筛状肿瘤组织结构的病例中显著更高（p<0.05）。前列腺肿瘤细胞中c-MYC基因的扩增与疾病的晚期阶段（T4M0和T4M1）相关，并且随着病程的转移，基因拷贝数增加。发现，c-MYC基因的扩增增加区分了肿瘤表现出神经周围和淋巴血管侵袭以及筛状组织结构的患者组[9]。

综上所述，Myc是一种重要的转录因子，参与细胞生长和活力的调控。Myc的表达和功能受到精确的调控，并在细胞凋亡、基因组不稳定、肿瘤发生和细胞代谢中发挥着重要作用。进一步研究Myc的调控机制和功能将有助于深入理解其在正常生理和疾病发生中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。