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Mthfd2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
methylenetetrahydrofolate dehydrogenase (NAD+ dependent), methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase
基因别称
NMDMC
染色体号
Chr 6 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_008638 | Ensembl: ENSMUST00000005810
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~0.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1338850Mice homozygous for disruptions in this gene die as embryos before E15.5.
Mthfd2，也称为亚甲基四氢叶酸脱氢酶2，是一种重要的线粒体双功能酶，其编码基因位于细胞核中。Mthfd2在细胞内发挥着关键作用，它参与了葡萄糖、核酸和叶酸代谢的调控，并维持细胞内的氧化还原平衡。该基因编码的酶在细胞内的能量代谢和生物合成过程中发挥着重要作用，其功能异常可能与多种疾病的发生发展密切相关。
在一项研究中，研究人员发现Mthfd2在多种癌症中表达上调，尤其是在三阴性乳腺癌（TNBC）中，其高表达水平与患者较差的预后相关。进一步研究发现，Mthfd2的表达与肿瘤微环境中多种免疫细胞的浸润密切相关，提示Mthfd2可能参与肿瘤免疫逃逸机制。此外，Mthfd2的敲低可以抑制TNBC细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭，并增强细胞内的活性氧和脂质过氧化，降低细胞内谷胱甘肽水平，表明Mthfd2可能通过调节铁死亡过程影响TNBC的发生发展[1]。
另一项研究发现，Mthfd2可以通过上调PD-L1的表达来诱导癌症免疫逃逸。具体而言，Mthfd2通过促进基础和IFN-γ刺激的PD-L1表达，从而影响肿瘤的发生。此外，Mthfd2还可以通过驱动叶酸循环来维持足够的尿苷相关代谢物，如UDP-GlcNAc，从而促进蛋白质的O-GlcNAcylation，包括cMYC，进而增加cMYC的稳定性和PD-L1的转录[2]。
此外，还有研究发现Mthfd2基因多态性与子代先天性心脏病（CHD）的发生风险相关。具体而言，母亲MTHFD1基因多态性在rs11849530和rs1256142位点显著增加子代CHD的发生风险，而MTHFD1基因多态性在rs1950902位点和MTHFD2基因多态性在rs1095966位点则显著降低子代CHD的发生风险。此外，MTHFD1和MTHFD2基因多态性之间的交互作用也与子代CHD的发生风险相关[3]。
此外，还有研究发现线粒体翻译需要叶酸依赖的tRNA甲基化。具体而言，线粒体叶酸酶SHMT2的催化活性丧失会导致人细胞中的氧化磷酸化缺陷，这是由于线粒体翻译受损。SHMT2通过产生线粒体5,10-亚甲基四氢叶酸，为选择性的线粒体tRNA上的wobble位置的牛磺酸甲基尿嘧啶碱基提供甲基供体。SHMT2敲除人细胞的线粒体核糖体分析表明，这种修饰碱基的缺乏会导致翻译缺陷，导致线粒体核糖体在特定的赖氨酸（AAG）和亮氨酸（UUG）密码子上停滞。这会导致呼吸链酶的表达受损。在特定的线粒体代谢先天性疾病中，这些特定的密码子也会出现停滞。通过叶酸缺乏或抗叶酸治疗破坏全细胞的叶酸代谢也会损害呼吸链。总之，哺乳动物线粒体使用叶酸结合的一碳单位来甲基化tRNA，这种修饰对于线粒体翻译和随后的氧化磷酸化是必需的[4]。
此外，还有研究发现Mthfd2可以通过AKT信号通路促进乳腺癌细胞的增殖。具体而言，Mthfd2在乳腺癌组织中的表达水平高于相邻的正常组织。此外，高Mthfd2表达的患者与低Mthfd2表达的患者相比，总体生存率显著较差。此外，Mthfd2的过表达促进了MCF-7细胞的肿瘤发生特性，包括增殖和克隆形成。相反，Mthfd2的耗竭对MCF-7细胞的恶性特性产生了相反的影响。荧光素酶报告实验表明，Mthfd2可以显著增加AKT荧光素酶密度。此外，AKT抑制剂GSK690693显着降低了MTHFD2过表达引起的MCF-7细胞克隆形成能力的增加。总之，本研究的结果表明，Mthfd2可能通过激活AKT信号通路在乳腺癌的恶性中发挥促肿瘤作用。这些结果为Mthfd2靶向乳腺癌治疗的发展提供了另一种理论基础[5]。
此外，还有研究发现Mthfd2的核定位对于正确的有丝分裂进程是必需的。具体而言，Mthfd2的核定位与有丝分裂调节和着丝粒稳定性相关的蛋白质相互作用，包括甲基转移酶KMT5A和DNMT3B。Mthfd2的缺失会导致严重的甲基化缺陷，并阻碍正确的有丝分裂完成。Mthfd2缺乏的细胞显示出染色体对合和分离缺陷，并积累染色体畸变。阻断Mthfd2的催化核功能再现了Mthfd2缺乏细胞表型，而将Mthfd2限制在核内足以确保正确的有丝分裂进程。这一发现揭示了Mthfd2的核作用，支持了代谢酶转移到核内以满足精确的染色质需求的观点[6]。
此外，还有研究发现ATF4/MYC通过介导氧化还原稳态来调节Mthfd2以促进非小细胞肺癌（NSCLC）的进展。具体而言，Mthfd2在NSCLC细胞中高表达。Mthfd2的敲低抑制了增殖并增加了凋亡。此外，在Mthfd2敲低的NSCLC细胞中，氧化因子显著增加，而抗氧化因子显著减少，表明Mthfd2通过氧化还原途径参与NSCLC的进展。尽管Mthfd2在ATF4沉默后下调，但双荧光素酶报告实验表明，ATF4并不直接介导Mthfd2的转录。进一步研究表明，MYC对Mthfd2具有转录效应，并受到ATF4的调节。ATF4敲低和MYC过表达以及ATF4过表达和MYC敲低的PCR和Western blotting实验证明，ATF4通过MYC介导刺激Mthfd2的高表达[7]。
此外，还有研究发现代谢旁路致死靶标鉴定揭示了卵巢癌中Mthfd2同源基因的依赖性。具体而言，通过代谢通量进行的代谢旁路致死基因鉴定框架CLIM揭示了Mthfd2是UQCR11缺失卵巢肿瘤中的代谢旁路致死基因。研究表明，Mthfd2具有非典型的氧化功能，可以提供线粒体NAD+，并证明同源代谢途径维持代谢通量补偿的全身代谢活性调节。UQCR11-MTHFD2代谢旁路致死性在体内得到证实，Mthfd2的抑制导致UQCR11缺失卵巢肿瘤完全缓解。使用CLIM的机器学习和全基因组规模代谢通量分析，阐明了Mthfd2靶向的广泛疗效，尽管与UQCR11缺失共存的癌症遗传特征各不相同，并且与肿瘤的间质组成无关[8]。
此外，还有研究发现Mthfd2的高表达代表了一个炎症肿瘤微环境，并精确预测了膀胱癌的分子亚型和免疫治疗反应。具体而言，Mthfd2在多种癌症中与肿瘤微环境的免疫相关特征呈正相关，并且可以预测膀胱癌患者的预后。在膀胱癌中，高Mthfd2表达与癌症免疫循环、几种免疫细胞的浸润、免疫调节剂的表达和T细胞炎症评分呈正相关，表明与炎症TME呈正相关。此外，高Mthfd2表达的患者更有可能是基底样亚型，并响应膀胱癌治疗，包括免疫治疗、化疗和靶向治疗。IMvigor210队列的临床数据证实，高MTHFD2表达患者的免疫治疗反应率更高，生存获益更好。总的来说，高MTHFD2表达预示着炎症TME、基底样亚型以及对各种治疗策略，尤其是ICB治疗，更好的反应[9]。
此外，还有研究发现Mthfd2通过抑制ERK1/2磷酸化抑制胶质母细胞瘤（GBM）的进展。具体而言，Mthfd2在高级别胶质瘤中的表达低于低级别胶质瘤。此外，Mthfd2的高表达与良好的预后相关，并且Mthfd2水平对胶质瘤患者具有良好的预后准确性。Mthfd2的过表达可以抑制GBM细胞的迁移、侵袭和增殖，而其敲低则产生相反的效果。机制上，研究发现Mthfd2抑制GBM进展与其酶活性无关，可能是通过调节细胞骨架重塑，通过调节细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化来影响GBM的恶性。总的来说，这些发现揭示了Mthfd2在GBM细胞中可能具有潜在的肿瘤抑制因子作用。Mthfd2可能成为GBM治疗的诊断和治疗靶点[10]。
综上所述，Mthfd2是一种重要的线粒体双功能酶，参与葡萄糖、核酸和叶酸代谢的调控，并维持细胞内的氧化还原平衡。Mthfd2在多种癌症中表达上调，并可能与肿瘤免疫逃逸、细胞增殖、细胞凋亡、细胞迁移和侵袭、铁死亡过程、有丝分裂进程、氧化还原稳态和肿瘤微环境等生物学过程密切相关。Mthfd2的研究有助于深入理解其在肿瘤发生发展中的作用机制，为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Zhang, Hao, Zhu, Shuangli, Zhou, Haiting, Xia, Xiaohui, Xiong, Huihua. 2023. Identification of MTHFD2 as a prognostic biomarker and ferroptosis regulator in triple-negative breast cancer. In Frontiers in oncology, 13, 1098357. doi:10.3389/fonc.2023.1098357. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36726381/
2. Shang, Man, Yang, Huijie, Yang, Ran, Yu, Qiujing, Wang, Ting. 2021. The folate cycle enzyme MTHFD2 induces cancer immune evasion through PD-L1 up-regulation. In Nature communications, 12, 1940. doi:10.1038/s41467-021-22173-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33782411/
3. Chen, Qian, Huang, Peng, Song, Xin-Li, Zhang, Sen-Mao, Qin, Jia-Bi. . [Association of maternal MTHFD1 and MTHFD2 gene polymorphisms with congenital heart disease in offspring]. In Zhongguo dang dai er ke za zhi = Chinese journal of contemporary pediatrics, 24, 797-805. doi:10.7499/j.issn.1008-8830.2203002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35894196/
4. Morscher, Raphael J, Ducker, Gregory S, Li, Sophia Hsin-Jung, Sperl, Wolfgang, Rabinowitz, Joshua D. 2018. Mitochondrial translation requires folate-dependent tRNA methylation. In Nature, 554, 128-132. doi:10.1038/nature25460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364879/
5. Huang, Jun, Qin, Yinyin, Lin, Canfeng, Huang, Xiaoguang, Zhang, Feiran. 2021. MTHFD2 facilitates breast cancer cell proliferation via the AKT signaling pathway. In Experimental and therapeutic medicine, 22, 703. doi:10.3892/etm.2021.10135. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34007312/
6. Pardo-Lorente, Natalia, Gkanogiannis, Anestis, Cozzuto, Luca, Ponomarenko, Julia, Sdelci, Sara. 2024. Nuclear localization of MTHFD2 is required for correct mitosis progression. In Nature communications, 15, 9529. doi:10.1038/s41467-024-51847-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39532843/
7. Gao, Yixing, Feng, Lan, Zhang, Luping, Geng, Jianhui, Zhang, Erlong. 2022. ATF4/MYC Regulates MTHFD2 to Promote NSCLC Progression by Mediating Redox Homeostasis. In Disease markers, 2022, 7527996. doi:10.1155/2022/7527996. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36051358/
8. Achreja, Abhinav, Yu, Tao, Mittal, Anjali, Lu, Xiongbin, Nagrath, Deepak. 2022. Metabolic collateral lethal target identification reveals MTHFD2 paralogue dependency in ovarian cancer. In Nature metabolism, 4, 1119-1137. doi:10.1038/s42255-022-00636-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36131208/
9. Shi, Xiaokai, Peng, Xiangrong, Chen, Yin, Zhang, Lifeng, Gao, Shenglin. 2023. Overexpression of MTHFD2 represents an inflamed tumor microenvironment and precisely predicts the molecular subtype and immunotherapy response of bladder cancer. In Frontiers in immunology, 14, 1326509. doi:10.3389/fimmu.2023.1326509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38130721/
10. Huang, Meihui, Xue, Jiajian, Chen, Zhiming, Du, Zepeng, Liu, Mingfa. 2022. MTHFD2 suppresses glioblastoma progression via the inhibition of ERK1/2 phosphorylation. In Biochemistry and cell biology = Biochimie et biologie cellulaire, 101, 112-124. doi:10.1139/bcb-2022-0291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36493392/
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