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Mmp13-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
matrix metallopeptidase 13
基因别称
Clg，MMP-13，Mmp1
染色体号
Chr 9 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_008607 | Ensembl: ENSMUST00000015394
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~1.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1340026Homozygous null mice display increased width of hypertrophic chondrocyte zone and increased trabecular bone.
Mmp13，也称为基质金属蛋白酶13或胶原酶-3，是一种在骨代谢和矿质稳态中发挥关键作用的蛋白酶。Mmp13在骨重塑和软骨内骨形成的早期阶段中起着重要作用，并且参与了多种生物学过程，包括炎症反应、细胞凋亡和肿瘤转移。Mmp13的表达和活性受到多种因素的调控，包括转录因子、信号通路和表观遗传机制。
在一项研究中，研究人员发现SIRT1（沉默信息调节因子1）在人骨关节炎（OA）软骨细胞中抑制了LEF1（淋巴增强因子1）介导的Mmp13基因表达。SIRT1的过表达或激活可以显著降低Mmp13蛋白水平和酶活性，而SIRT1的沉默或抑制则导致Mmp13基因表达的增加。此外，IL-1β（一种与OA发病机制相关的细胞因子）可以增强LEF1蛋白水平和基因表达，从而增加Mmp13基因表达。然而，在IL-1β刺激下过表达SIRT1可以抑制LEF1水平和Mmp13基因表达。这些结果表明，SIRT1通过抑制LEF1的转录活性来抑制Mmp13基因表达，从而减缓软骨的丢失和OA的进展[1]。
另一项研究探索了生物钟基因Per1在大鼠颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）中的作用。研究发现，Per1在大鼠颞下颌关节软骨细胞中呈节律性表达，并且与Mmp13的表达曲线在相位和振幅上相似。在IL-1β刺激下，Mmp13、Per1和P65的表达以及p-P65/P65的比值在软骨细胞中增加。然而，当Per1在软骨细胞中下调时，Mmp13、P65和p-P65的表达以及p-P65/P65的比值降低。此外，与假手术组相比，UAC组（单侧前牙交叉咬合组）的骨参数显著恶化，软骨厚度显著减少，Mankin评分和软骨中PER1、MMP13和P65的表达显著增加。这些结果表明，Per1可以通过NF-κB信号通路调节IL-1β诱导的软骨细胞中Mmp13的表达，从而影响TMJOA的进展[2]。
在一项关于microRNA（miRNA）和OA的研究中，研究人员发现miRNA可以成为OA诊断生物标志物和治疗靶点。例如，miR-146a的表达降低与OA软骨中II型胶原蛋白（COL2）的减少相关，而Mmp13的水平增加。这些研究表明，miRNA在调节OA软骨细胞信号通路、细胞凋亡和蛋白酶基因表达方面发挥着重要作用[3]。
在一项关于人类脑转移瘤的研究中，研究人员发现Mmp13的基因扩增频率在脑转移瘤中显著高于原发性肺癌。功能评估表明，Mmp13的过表达可以增加脑转移的发生率。这些结果表明，Mmp13是脑转移瘤发生发展的重要驱动基因[4]。
在一项关于miR-99b-3p/Mmp13轴的研究中，研究人员发现miR-99b-3p可以调节NLRP3炎症小体依赖性小胶质细胞焦亡，并通过促进自噬来减轻神经性疼痛。研究发现，LPS刺激可以上调小胶质细胞中促炎细胞因子的表达，并伴随NLRP3依赖性焦亡的增加。高通量测序分析发现，LPS刺激的小胶质细胞中有16个上调的miRNA和10个下调的miRNA，其中miR-99b-3p是最下调的。KEGG分析显示，这些miRNA的靶基因主要富集在钙、FoxO和MAPK信号通路中。此外，通过模拟转染过表达miR-99b-3p可以显著抑制炎症反应和NLRP3介导的焦亡，并通过促进自噬水平来减轻神经性疼痛[5]。
在一项关于Mmp13基因选择性远端增强子控制的研究中，研究人员使用CRISPR/Cas9基因编辑技术删除了Mmp13基因的-10和-30 kb增强子。结果显示，删除-10 kb增强子完全消除了VDR介导的Mmp13转录上调，导致1,25(OH)2D3介导的Mmp13转录抑制。删除-30 kb增强子或RUNX2导致基础转录活性的完全丧失，并导致染色质增强子环境和因子结合的破坏。这些结果表明，Mmp13基因至少由三个特定的远端增强子调控，它们具有独立的活动，但能够整合来自多个信号通路的反应[6]。
在一项关于巴西慢性牙周炎和牙周炎患者中Mmp13、TIMP2和TGFB3基因多态性的研究中，研究人员发现慢性牙周炎患者发展为牙周炎的风险是正常人群的3.2倍。然而，Mmp13、TIMP2和TGFB3基因的特定区域多态性在牙周炎和牙周炎中没有显著相关性。这些结果表明，慢性牙周炎是牙周炎发展的危险因素，但牙周炎和牙周炎与Mmp13、TIMP2和TGFB3基因多态性没有关联[7]。
在一项关于PTH刺激的Mmp13基因表达的研究中，研究人员发现MEF2C（肌细胞特异性增强子因子2C）与c-FOS在PTH刺激的Mmp13基因表达中相互作用。Mef2c的敲低抑制了Mmp13信使RNA的表达和启动子活性，无论是否经过PTH处理。ChIP实验显示，MEF2C与Mmp13启动子结合，并在PTH处理后增加结合。这些结果表明，MEF2C通过在AP-1位点与c-FOS相互作用来促进Mmp13基因的表达[8]。
在一项关于前列腺癌的研究中，研究人员发现Pttg1（垂体肿瘤转化基因1）通过Mmp13调节前列腺癌细胞的侵袭。Pttg1和Mmp13在切除的前列腺癌标本中的表达水平显著高于邻近的正常前列腺组织。此外，Pttg1和Mmp13的表达水平之间存在强相关性。这些结果表明，Pttg1通过激活Mmp13来增加前列腺癌细胞的侵袭性，并强调了Pttg1/Mmp13轴作为前列腺癌治疗的潜在治疗靶点[9]。
在一项关于结直肠癌的研究中，研究人员发现Mmp13 rs2252070基因多态性与结直肠癌患者的临床病理因素相关。研究发现，Mmp13 rs2252070基因的G/G基因型与较差的分化、较高的CEA血清水平和较高的淋巴结状态显著相关。此外，G等位基因的存在与较大的肿瘤大小在直肠癌中显著相关，但对粘液癌、神经周围侵袭和淋巴血管侵袭具有显著的预防作用。这些结果表明，Mmp13 rs2252070基因多态性可以作为预测结直肠癌患者临床病理因素的有用指标[10]。
综上所述，Mmp13是一种在骨代谢、炎症反应和肿瘤转移中发挥重要作用的蛋白酶。Mmp13的表达和活性受到多种因素的调控，包括转录因子、信号通路和表观遗传机制。研究表明，Mmp13的表达与OA、TMJOA、前列腺癌和结直肠癌的发生发展密切相关。此外，Mmp13的表达和活性受到多种miRNA的调节，包括miR-146a和miR-99b-3p。这些研究为深入理解Mmp13在疾病发生发展中的作用机制提供了重要的理论基础，并为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献：
1. Elayyan, Jinan, Lee, Eun-Jin, Gabay, Odile, Kimber, Susan J, Dvir-Ginzberg, Mona. 2017. LEF1-mediated MMP13 gene expression is repressed by SIRT1 in human chondrocytes. In FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 31, 3116-3125. doi:10.1096/fj.201601253R. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28389425/
2. Wei, Jia-Ming, Tu, Shao-Qin, Wang, Yu-Xuan, Ai, Hong, Chen, Zheng. 2023. Clock gene Per1 regulates rat temporomandibular osteoarthritis through NF-κB pathway: an in vitro and in vivo study. In Journal of orthopaedic surgery and research, 18, 817. doi:10.1186/s13018-023-04301-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37907921/
3. Malemud, Charles J. 2018. MicroRNAs and Osteoarthritis. In Cells, 7, . doi:10.3390/cells7080092. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30071609/
4. Shih, David J H, Nayyar, Naema, Bihun, Ivanna, Carter, Scott L, Brastianos, Priscilla K. 2020. Genomic characterization of human brain metastases identifies drivers of metastatic lung adenocarcinoma. In Nature genetics, 52, 371-377. doi:10.1038/s41588-020-0592-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32203465/
5. Gao, Xu, Gao, Long-Fei, Zhang, Zhen-Yu, Jia, Shu, Meng, Chun-Yang. 2023. miR-99b-3p/Mmp13 axis regulates NLRP3 inflammasome-dependent microglial pyroptosis and alleviates neuropathic pain via the promotion of autophagy. In International immunopharmacology, 126, 111331. doi:10.1016/j.intimp.2023.111331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38061116/
6. Meyer, Mark B, Benkusky, Nancy A, Pike, J Wesley. 2015. Selective Distal Enhancer Control of the Mmp13 Gene Identified through Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat (CRISPR) Genomic Deletions. In The Journal of biological chemistry, 290, 11093-107. doi:10.1074/jbc.M115.648394. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25773540/
7. Gonçalves Junior, Roberto, Pinheiro, Aristides da Rosa, Schoichet, José Jorge, Granjeiro, José Mauro, Casado, Priscila Ladeira. . MMP13, TIMP2 and TGFB3 Gene Polymorphisms in Brazilian Chronic Periodontitis and Periimplantitis Subjects. In Brazilian dental journal, 27, 128-34. doi:10.1590/0103-6440201600601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27058373/
8. Nakatani, Teruyo, Partridge, Nicola C. . MEF2C Interacts With c-FOS in PTH-Stimulated Mmp13 Gene Expression in Osteoblastic Cells. In Endocrinology, 158, 3778-3791. doi:10.1210/en.2017-00159. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28973134/
9. Lin, Yun-Hua, Tian, Yong, Wang, Jun-Sheng, Luo, Yong, Chen, Ya-Tong. 2015. Pituitary tumor-transforming gene 1 regulates invasion of prostate cancer cells through MMP13. In Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine, , None. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26201898/
10. VAN Nguyen, Song, Shamoun, Levar, Landerholm, Kalle, Wågsäter, Dick, Dimberg, Jan. . Association of Clinicopathological Factors With MMP13 (rs2252070) Gene Polymorphism in Swedish Patients With Colorectal Cancer. In In vivo (Athens, Greece), 38, 1775-1782. doi:10.21873/invivo.13628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38936942/
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