Mme-KO 基因敲除小鼠

MME（Metalloprotease MME）基因编码一种名为neprilysin（NEP）的膜结合金属蛋白酶。NEP在细胞中发挥多种功能，包括降解多种肽类底物，如β-淀粉样蛋白（Aβ）。NEP活性降低与多种疾病相关，包括阿尔茨海默病（AD）和某些形式的神经病变。

在一项研究中，研究人员对230名35岁以上出现未解释的轴突神经病变的患者进行了基因分析。他们收集了患者的临床数据，并进行了全外显子测序（WES）和MME单基因测序。研究发现，在WES队列中，CMT或其他与神经病变相关的基因中假定的致病性变异的总体检出率为18.3%（家族性病例为26.4%，看似散发性病例为12.3%）。MME最常涉及，占遗传解决病例的34.8%。MME与晚期神经病变的相关性进一步得到了独立患者样本中检测到的类似比例的病例、患者中MME变异的盛行率高于人群频率、从WES数据库中检索到的具有MME变异的额外晚期神经病变患者以及患者血液样本中低NEP水平的有力支持。MME变异的传递通常符合不完全外显的常染色体显性性状，较少符合常染色体隐性遗传。因此，可以认为，一部分未解释的晚期轴突神经病变是由CMT基因或其他影响周围神经并可能模拟CMT表型的基因的变异决定的。MME变异可以作为完全外显的隐性等位基因，也可以在老年人群中赋予对轴突神经病变的常染色体显性遗传易感性[1]。

另一项研究通过全外显子（WES）和Sanger测序对51名晚发性CMT2病例进行了突变筛查，并随后查询了WES数据库以寻找携带新确定候选基因突变的更多病例。研究人员研究了神经病理学和异常蛋白的组织水平和功能，以探索突变的后果。他们观察到，在19名诊断为轴突多神经病变或涉及周围神经系统的神经退行性疾病的病例中，MME编码的金属蛋白酶NEP中存在杂合的罕见功能丧失和错义突变。MME突变以常染色体显性方式分离，并随着年龄增长而不完全外显，一些受影响的个体是孤立病例。研究人员还发现，MME突变导致组织中NEP的可用性大大降低，酶活性受损。尽管已知NEP可以降解Aβ，但在具有MME突变的个体中，他们没有观察到淀粉样沉积的增加或痴呆的发生率增加。因此，检测MME突变有望提高晚期多神经病变的诊断率，并且探索是否可以升高NEP活性的物质作为治疗的选择将具有吸引力[2]。

在一项研究中，研究人员在具有多种表型特征的家庭中发现了MME基因中的无义突变（c.1564C>T；p.Q522*），这些特征与晚发性感觉运动轴突多神经病变一致。研究人员使用全外显子测序（WES）和Sanger测序进行靶向变异筛选和优先排序，以确定候选突变。通过Sanger测序证实了突变与表型的共分离。研究人员确定，MME基因中的突变导致了NEP蛋白羧基末端区域的完全缺失，该区域包含锌结合位点和催化结构域，因此被认为是功能丧失突变。NEP活性的丧失可能与髓鞘形成受损和轴突损伤相关，这是CMT疾病的特征[3]。

综上所述，MME基因编码的NEP在细胞中发挥多种功能，包括降解多种肽类底物，如Aβ。NEP活性降低与多种疾病相关，包括AD和某些形式的神经病变。研究表明，MME基因的变异可以导致轴突神经病变，包括CMT和晚发性多神经病变。MME变异的传递通常符合不完全外显的常染色体显性性状，较少符合常染色体隐性遗传。因此，可以认为，一部分未解释的晚期轴突神经病变是由CMT基因或其他影响周围神经并可能模拟CMT表型的基因的变异决定的。MME变异可以作为完全外显的隐性等位基因，也可以在老年人群中赋予对轴突神经病变的常染色体显性遗传易感性。检测MME突变有望提高晚期多神经病变的诊断率，并且探索是否可以升高NEP活性的物质作为治疗的选择将具有吸引力。