Mbd4-KO 基因敲除小鼠

MBD4，也称为MED1，是一种重要的DNA修复蛋白，编码一种糖基化酶，参与修复G:T错配，这些错配是由于5'-甲基胞嘧啶脱氨基化产生的。MBD4含有N端甲基胞嘧啶结合域（MBD），使其能够结合甲基化的DNA，以及C端催化域，与细菌DNA损伤特异性糖基化酶/裂解酶具有同源性。这表明DNA甲基化可能在人类DNA修复中发挥作用。MBD4作为错配特异性DNA N-糖基化酶，对胸腺嘧啶、尿嘧啶、5-氟尿嘧啶和3,N(4)-乙炔胞嘧啶与鸟嘌呤配对具有活性。糖基化酶活性偏好于G:T错配存在于甲基化或非甲基化的CpG位点中的底物。由于G:T错配可以通过5-甲基胞嘧啶的自发脱氨基化产生胸腺嘧啶，MBD4似乎在CpG位点上的基因组保真度方面发挥作用。这些脱氨基化事件引起的突变是癌症中基因不稳定的常见机制；因此，基于其基因产物的生化活性，MBD4是候选肿瘤抑制基因[3]。MBD4的突变与结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌和胰腺癌有关。

MBD4的缺陷与多种疾病相关。例如，在结直肠癌患者中，MBD4的缺失导致突变表型，与突变签名SBS1一致，这与MBD4的功能一致。MBD4缺陷的息肉在类似的驱动基因中存在体细胞突变，类似于散发性结直肠癌，尽管AMER1突变更为常见，而KRAS突变较少[1]。此外，MBD4基因与台湾汉族患者类风湿性关节炎（RA）的易感性相关。MBD4-8666和MBD4-9229基因多态性与RA相关，而MBD4-1057与RA无关[2]。MBD4缺失导致全基因组低甲基化，伴随着启动子和转座元件的广泛转录抑制表型，这些启动子和转座元件具有低甲基化CpG密度[5]。

MBD4还在其他生物学过程中发挥作用。例如，MBD4在猪前脂肪细胞分化中起重要作用。MBD4基因的沉默会影响前脂肪细胞分化相关基因的DNA甲基化水平，从而抑制猪前脂肪细胞的分化[4]。MBD4还参与免疫球蛋白重链类别转换重组（CSR）。MBD4的缺失导致双链断裂形成减少，CSR频率受损。MBD4缺陷导致DNA末端处理缺陷，类似于Msh2和Mlh1缺陷的B细胞[6]。在鸡DT40 B细胞中，MBD4的缺失导致体细胞超突变频率增加[7]。

总之，MBD4是一种重要的DNA修复蛋白，参与修复G:T错配，这些错配是由于5'-甲基胞嘧啶脱氨基化产生的。MBD4的缺陷与多种疾病相关，包括结直肠癌、RA和UM。MBD4还在其他生物学过程中发挥作用，包括脂肪细胞分化和免疫球蛋白重链CSR。MBD4的研究有助于深入理解DNA修复和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。