智鼠故事 
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Smad6-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
SMAD family member 6
基因别称
Madh6，b2b390Clo
染色体号
Chr 9 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_008542 | Ensembl: ENSMUST00000041029
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1~3
敲除长度
~17.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1336883Homozygotes for a targeted null mutation exhibit hyperplasia of cardiac valves, septation defects, and usually, postnatal lethality. Survivors develop aortic ossification and hypertension as adults.
Smad6，也称为小母体抗生物皮肤生长因子同源物6，是一种重要的信号转导蛋白，属于Smad家族。Smad6是转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的成员之一，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡等多种生物学过程。Smad6在多种疾病的发生和发展中发挥重要作用，包括肺纤维化、智力障碍、青光眼、先天性心血管畸形、卵巢癌、肝细胞癌、胶质瘤和膀胱癌等。
肺纤维化是一种由多种细胞类型参与的肺修复失调引起的疾病。内皮细胞（EC）在肺纤维化中的作用尚不清楚。研究发现，FOXF1、SMAD6、ETV6和LEF1等内皮转录因子参与肺纤维化过程。FOXF1在人类特发性肺纤维化（IPF）和鼠类博来霉素损伤的肺中表达减少。内皮特异性Foxf1抑制导致胶原沉积增加、肺炎症加剧和R-Ras信号受损。FOXF1通过直接转录激活Rras基因启动子抑制TNFα和CCL2的表达。FOXF1 cDNA的过表达或内皮特异性纳米颗粒递送可减少博来霉素损伤小鼠的肺纤维化。纳米颗粒递送的FOXF1 cDNA有望成为IPF治疗的未来方向[1]。
智力障碍（ID）是一种以认知过程和日常生活任务受损为特征的疾病，常与自闭症谱系障碍（ASD）相关。研究发现，SMAD6基因的突变与ID/ASD的发生有关。通过全外显子测序，在60例ID/ASD患者中发现8个已知与ID/ASD相关的基因（SYNGAP1、SMAD6、PACS1、SHANK3、KMT2A、KCNQ2、ACTB和POGZ）的致病性变异。此外，还发现4个新候选基因（MBP、PCDHA1、PCDH15和PDPR）的4个de novo破坏性变异。这些发现表明，SMAD6基因的变异与ID/ASD的发生密切相关[2]。
青光眼是一种常见的致盲原因，具有遗传倾向。研究发现，SMAD6基因是青光眼风险基因之一。全基因组关联研究（GWAS）在34,179例病例和349,321例对照中发现了44个新的青光眼风险位点和83个已知的风险位点。SMAD6基因是其中之一，其风险位点在欧、亚、非人群中具有广泛一致的影响。这些发现为青光眼的发病机制和治疗方法提供了新的线索[3]。
先天性心血管畸形（CVM）具有家族倾向，但具体遗传因素尚不清楚。研究发现，SMAD6基因的罕见变异与CVM的发生相关。SMAD6基因是骨形态发生蛋白（BMP）信号通路的细胞内抑制因子。在90例CVM患者中，发现一个非同义变异（p.C484F）位于SMAD6的MAD同源2（MH2）结构域，具有功能性影响。进一步研究发现，该变异降低了SMAD6抑制BMP信号的能力，导致CVM的发生[4]。
卵巢癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生与TGF-β信号通路异常有关。研究发现，SMAD6和SMAD7基因在卵巢癌中的突变率较低，且未发现与氨基酸替换相关的突变。这表明SMAD6和SMAD7基因的突变在卵巢癌的发生中可能不起主要作用[5]。
肝细胞癌（HCC）是一种预后较差的恶性肿瘤，缺乏早期诊断和有效治疗方法。研究发现，神经酰胺合成酶3（CerS3）通过激活SMAD6基因参与HCC的侵袭和转移。CerS3在HCC组织中的表达升高，与不良临床特征和预后相关。CerS3通过激活SMAD6基因促进HCC细胞增殖、迁移和侵袭[6]。
胶质瘤是一种常见的恶性肿瘤，其发生与STAT3信号通路异常有关。研究发现，SMAD6在胶质瘤细胞核中过表达，与患者不良预后相关。SMAD6通过直接与PIAS3相互作用，促进PIAS3的泛素化和降解，降低PIAS3介导的STAT3抑制，从而促进胶质瘤细胞的生长和干性细胞的起始[7]。
膀胱癌（BCa）是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，具有高度复发的特点。研究发现，SMAD6在膀胱癌的发生和发展中发挥重要作用。通过机器学习分析，发现SMAD6是膀胱癌预后的关键基因。SMAD6通过抑制BCa细胞的增殖和迁移，促进膀胱癌患者的预后。SMAD6有望成为膀胱癌治疗的新靶点[8]。
主动脉瓣疾病是一种全球范围内导致发病率和死亡率的主要原因。研究发现，SMAD6基因与主动脉瓣二叶瓣（BAV）和钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）的发生有关。这些发现为主动脉瓣疾病的治疗和预防提供了新的线索[9]。
非综合征性颅缝早闭是一种以颅缝提前闭合为特征的颅面部畸形。研究发现，SMAD6基因的突变与颅缝早闭的发生相关。SMAD6基因突变导致颅缝早闭患者的神经认知功能受损，包括数学能力、执行功能、运动协调能力等。遗传检测对于颅缝早闭患者的早期神经发育治疗具有重要意义[10]。
综上所述，SMAD6基因在多种疾病的发生和发展中发挥重要作用，包括肺纤维化、智力障碍、青光眼、先天性心血管畸形、卵巢癌、肝细胞癌、胶质瘤和膀胱癌等。SMAD6基因的突变和表达异常与这些疾病的发生、发展和预后密切相关。深入研究SMAD6基因的功能和机制，有助于为这些疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Bian, Fenghua, Lan, Ying-Wei, Zhao, Shuyang, Kalinichenko, Vladimir V, Kalin, Tanya V. 2023. Lung endothelial cells regulate pulmonary fibrosis through FOXF1/R-Ras signaling. In Nature communications, 14, 2560. doi:10.1038/s41467-023-38177-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37137915/
2. Bruno, Lucia Pia, Doddato, Gabriella, Valentino, Floriana, Renieri, Alessandra, Ariani, Francesca. 2021. New Candidates for Autism/Intellectual Disability Identified by Whole-Exome Sequencing. In International journal of molecular sciences, 22, . doi:10.3390/ijms222413439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34948243/
3. Gharahkhani, Puya, Jorgenson, Eric, Hysi, Pirro, MacGregor, Stuart, Wiggs, Janey L. 2021. Genome-wide meta-analysis identifies 127 open-angle glaucoma loci with consistent effect across ancestries. In Nature communications, 12, 1258. doi:10.1038/s41467-020-20851-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33627673/
4. Tan, Huay L, Glen, Elise, Töpf, Ana, Goodship, Judith A, Keavney, Bernard D. 2012. Nonsynonymous variants in the SMAD6 gene predispose to congenital cardiovascular malformation. In Human mutation, 33, 720-7. doi:10.1002/humu.22030. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22275001/
5. Wang, D, Kanuma, T, Mizumuma, H, Ibuki, Y, Takenoshita, S. . Mutation analysis of the Smad6 and Smad7 gene in human ovarian cancers. In International journal of oncology, 17, 1087-91. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11078792/
6. Cai, Jinzhong, Liu, Yuqi, Li, Qiyang, Li, Yong, Chen, Xianxian. . Ceramide synthase 3 affects invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma via the SMAD6 gene. In Zhong nan da xue xue bao. Yi xue ban = Journal of Central South University. Medical sciences, 47, 588-599. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2022.210477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35753729/
7. Jiao, Jiantong, Zhang, Rui, Li, Zheng, Shao, Junfei, Huang, Zhaohui. 2018. Nuclear Smad6 promotes gliomagenesis by negatively regulating PIAS3-mediated STAT3 inhibition. In Nature communications, 9, 2504. doi:10.1038/s41467-018-04936-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29950561/
8. Chen, Ziang, Ou, Yuxi, Ye, Fangdie, Jiang, Haowen, Liu, Shenghua. 2024. Machine learning identifies the role of SMAD6 in the prognosis and drug susceptibility in bladder cancer. In Journal of cancer research and clinical oncology, 150, 264. doi:10.1007/s00432-024-05798-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38767747/
9. Ackah, Ruth L, Yasuhara, Jun, Garg, Vidu. 2023. Genetics of aortic valve disease. In Current opinion in cardiology, 38, 169-178. doi:10.1097/HCO.0000000000001028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36789772/
10. Wu, Robin T, Timberlake, Andrew T, Abraham, Paul F, Alperovich, Michael A, Persing, John A. . SMAD6 Genotype Predicts Neurodevelopment in Nonsyndromic Craniosynostosis. In Plastic and reconstructive surgery, 145, 117e-125e. doi:10.1097/PRS.0000000000006319. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31592950/
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