Tm4sf1-KO 基因敲除小鼠

基因TM4SF1，即跨膜4 L六家族成员1，是一种属于跨膜蛋白家族的基因，该家族成员在细胞生长、分化以及肿瘤发生发展中起着重要作用。TM4SF1的表达和功能在不同的癌症类型中存在显著差异，它可能在某些癌症中作为肿瘤促进因子，而在另一些癌症中作为肿瘤抑制因子发挥作用。

在结直肠癌中，TM4SF1的表达显著高于非肿瘤组织，并且与患者的预后不良相关。研究发现，下调TM4SF1的表达可以抑制结直肠癌细胞系的迁移、侵袭和肿瘤球形成能力，而TM4SF1的过表达则会显著增强这些细胞的迁移、侵袭和肿瘤球形成潜力。此外，TM4SF1沉默还能抑制由转化生长因子-β1（TGF-β1）介导的上皮-间质转化（EMT）。机制研究表明，TM4SF1通过Wnt信号通路调节SOX2的表达，进而影响EMT和癌症干性。此外，TM4SF1的敲低还能抑制c-Myc的表达，进而减少c-Myc与SOX2基因启动子的结合。在异种移植小鼠模型中，TM4SF1的耗竭可以抑制转移和肿瘤生长。这些发现表明，TM4SF1通过Wnt/β-catenin/c-Myc/SOX2轴在结直肠癌的复发和转移中维持了癌症细胞干性和EMT的新机制[1]。

在胃癌中，TM4SF1的表达水平低于胃非癌组织，并且与胃癌的发生、发展、肿瘤进展和侵袭以及患者的总体生存率相关。低表达TM4SF1与胃癌的发生和进展、肿瘤的侵袭和转移以及患者的较差总体生存率相关。这些数据表明，TM4SF1是胃癌的肿瘤抑制因子，并且可以作为胃癌患者的新型预后标志物[2]。

在胃癌细胞中，长链非编码RNA（lncRNA）TM4SF1-AS1的表达显著升高，并且其表达与胃癌细胞生长相关。TM4SF1-AS1通过促进应激颗粒（SG）的形成来抑制细胞凋亡。应激颗粒的形成和细胞凋亡的抑制依赖于Pur-α和YB-1。这些发现表明，TM4SF1-AS1通过增强SG介导的压力适应性来促进肿瘤发生[3]。

在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，TM4SF1的表达增加，并且与临床TNM分期、N分类、分化程度、肿瘤大小和不良预后相关。TM4SF1通过与整合素α6相互作用，以层粘连蛋白依赖性方式促进ESCC细胞的黏附、扩散、迁移和侵袭，但不影响细胞增殖。TM4SF1/integrin α6/FAK轴信号通路介导了细胞在层粘连蛋白涂覆条件下的迁移。抑制FAK或敲低TM4SF1可以减弱TM4SF1介导的细胞迁移和肺转移。这些发现揭示了一种新的机制，即TM4SF1通过与整合素α6结合来促进ESCC转移，并且TM4SF1与整合素α6之间的相互作用可能成为ESCC的治疗靶点[4]。

在肺动脉高压（PAH）中，TM4SF1标记的内皮细胞亚群（内皮动脉型2，EA2）具有独特的转录组特征，富集于血管生成和CXCL12信号。EA2与其他内皮细胞亚群相比，具有较低的分化和状态。在PAH患者和PAH模型中，TM4SF1在肺和内皮细胞中下调，而在PAH循环中上调。TM4SF1+CD31+大鼠肺内皮细胞在远端肺动脉中可见，表达造血标记CD45，并且在与肺成纤维细胞共培养中形成管状结构。这些发现揭示了一种新的TM4SF1标记的内皮细胞亚群，该亚群可能具有干/祖细胞潜力，并且与PAH相关[5]。

在胶质瘤中，TM4SF1的表达水平与患者的生存率负相关。敲低TM4SF1可以抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并且诱导细胞周期停滞和早期凋亡。过表达TM4SF1则表现出相反的效果。机制研究表明，TM4SF1的缺失降低了胶质瘤细胞中磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、细胞周期蛋白D1、Bcl-2和基质金属蛋白酶9（MMP-9）的水平。这些发现提供了关于胶质瘤发病机制的新见解，并表明TM4SF1可能成为胶质瘤干预的新靶点[6]。

在卵巢上皮癌中，TM4SF1和DDR1的表达水平显著高于正常卵巢组织，并且两者在部分病例中共同表达。TM4SF1和DDR1蛋白的表达与患者的总体生存率和无进展生存率显著相关。多变量分析表明，TM4SF1和DDR1蛋白的共同表达是卵巢上皮癌的独立预后因素。这些发现表明，TM4SF1和DDR1蛋白在部分卵巢上皮癌组织中共同表达，并且可能是卵巢上皮癌的不良预后因素。此外，TM4SF1和DDR1可能存在相互作用或相互调节的机制[7]。

在胰腺癌中，TM4SF1的表达水平高于正常胰腺导管上皮细胞。在三种吉西他滨敏感细胞系中，TM4SF1的表达水平低于四种吉西他滨耐药细胞系。TM4SF1的敲低可以增加胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，并且增加细胞凋亡的比例。这种耐药性与包括ABCB1和ABCC1在内的多药耐药（MDR）基因的表达相关。在异种移植胰腺肿瘤模型中，TM4SF1的敲低可以增加吉西他滨治疗的疗效。这些发现表明，TM4SF1是胰腺癌细胞中高度表达的表面膜抗原，并且增加了对吉西他滨的化疗耐药性。因此，TM4SF1可能成为克服胰腺癌化疗耐药性的有希望的治疗靶点[8]。

在肝细胞癌（HCC）中，TM4SF1的表达与HCC的进展和癌症干性呈正相关。通过生物信息学分析和蛋白质质谱分析，确定了TM4SF1的下游蛋白MYH9及其最终调控靶点NOTCH通路。TM4SF1通过上调MYH9激活NOTCH通路，从而促进HCC的癌症干性和Lenvatinib耐药性。这些发现不仅为HCC的发病机制提供了新的思路，而且还确认了TM4SF1可能成为提高Lenvatinib治疗HCC临床疗效的新干预点[9]。

在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，TM4SF1基因在侧群（SP）细胞中高度表达，但其在ESCC中的作用和潜在机制尚不清楚。研究发现，TM4SF1在ESCC细胞系的SP细胞中上调，而miR-141下调。TM4SF1可以刺激食管癌干细胞样细胞的自我更新能力和致癌性，并促进细胞侵袭和迁移。在miR-141过表达细胞中，TM4SF1的表达显著降低。miR-141的过表达可以消除食管癌干细胞样细胞的自我更新能力和致癌性，并通过抑制TM4SF1降低细胞侵袭和迁移。因此，TM4SF1是miR-141的直接靶基因。miR-141对TM4SF1的调节可能在控制食管癌干细胞样细胞的自我更新中发挥重要作用。这还可能促进针对ESCC干细胞样细胞的新治疗策略和高效药物的开发[10]。

综上所述，TM4SF1在不同癌症中的表达和功能存在差异，它在结直肠癌、胃癌、胃癌细胞中的表达与肿瘤的发生、发展和预后相关。此外，TM4SF1还与食管鳞状细胞癌、肺动脉高压、胶质瘤、卵巢上皮癌和肝细胞癌等多种疾病相关。这些发现表明，TM4SF1在肿瘤发生发展、细胞迁移、侵袭、凋亡和耐药性等方面发挥着重要作用，并且可能成为癌症治疗的新靶点。未来的研究需要进一步探讨TM4SF1在不同癌症中的具体作用机制，以及其作为治疗靶点的潜力。