Vgll1-KO 基因敲除小鼠

VGLL1，也称为Vestigial-like 1，是一种编码转录共激活因子的基因，其在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、侵袭、肿瘤发展和胎盘形成。VGLL1基因编码的蛋白质具有与Hippo信号通路中的关键激活因子相似的结构，这为其功能提供了重要线索。在哺乳动物中，VGLL1的表达主要局限于胎盘绒毛细胞，这些细胞具有许多与癌症相似的特征。由于VGLL1在肿瘤进展中的驱动作用，它已成为抗癌治疗的一个潜在靶点。

在胎盘形成方面，VGLL1与转录因子TEAD4相互作用，通过组蛋白乙酰化调节染色质可及性，从而控制人类和灵长类动物的滋养层谱系特异性。VGLL1与TEAD4的合作对于维持滋养层干细胞的自我更新和命运决定至关重要。此外，VGLL1还与GATA3和TFAP2C等其他转录因子协同作用，共同调节基因表达[3]。

在肿瘤发展方面，VGLL1在多种人类恶性肿瘤中高表达，并与不良预后相关。VGLL1作为转录共激活因子，与TEAD转录因子结合，激活下游基因的表达，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。例如，在胃癌中，TGF-β信号通路通过ERK/RSK2途径促进VGLL1的磷酸化和激活，进而增强VGLL1-TEAD4的相互作用，导致基质金属蛋白酶9（MMP9）的表达上调，促进肿瘤的侵袭和转移[2]。在卵巢癌中，VGLL1的表达显著增加，并通过与TEAD4的相互作用，激活高迁移率族AT钩蛋白1（HMGA1）的表达，进而激活Wnt/β-catenin信号通路，促进上皮-间质转化（EMT）和肿瘤的转移[4]。在乳腺癌中，VGLL1的表达与三阴性乳腺癌（TNBC）的表型相关，并与患者生存率降低相关。VGLL1通过稳定细胞质中的TAZ，促进EGFR的表达和肿瘤起始细胞的维持，而不依赖于TEAD[6]。

此外，VGLL1的表达还与内分泌治疗耐药性相关。选择性雌激素受体降解剂（SERD）如氟维司群可以促进VGLL1的表达，从而驱动对SERD耐药的乳腺癌细胞的生长。VGLL1通过TEADs激活下游基因的表达，促进耐药细胞生长。阻断VGLL1-TEAD4的相互作用可以抑制VGLL1/TEAD诱导的转录程序，防止耐药细胞的生长。EGFR是VGLL1/TEAD调节的基因之一，VGLL1介导的EGFR上调使耐药细胞对EGFR抑制剂敏感[5]。

综上所述，VGLL1作为一种转录共激活因子，在胎盘形成和肿瘤发展中发挥重要作用。VGLL1与TEAD转录因子相互作用，激活下游基因的表达，促进细胞增殖、侵袭和肿瘤转移。VGLL1的表达与多种人类恶性肿瘤相关，并与不良预后和内分泌治疗耐药性相关。因此，VGLL1已成为抗癌治疗的一个潜在靶点，为开发新型抗癌药物提供了新的思路和策略。