Mlc1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Mlc1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-03005

品系全称

C57BL/6JCya-Mlc1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-170790-Mlc1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Mlc1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-03005) were purchased from Cyagen.
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基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts 1 homolog (human)
基因别称
Kiaa0027-hp,LVM,MLC,VL,WKL1
染色体号
Chr 15 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_133241.2 | Ensembl: ENSMUST00000042594
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~195 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2157910Mice homozygous for a null allele exhibit myelin vacuolization that progresses with age, and show alterations in glial cell and oligodendrocyte physiology.
Mlc1(Megalencephalic Leukoencephalopathy with Subcortical Cysts 1)基因是一种编码377个氨基酸的膜蛋白,具有8个预测的跨膜结构域。该基因位于染色体22q13,在脑部星形胶质细胞中高表达,特别是在与血管接触和脑膜的星形胶质细胞中。Mlc1蛋白的功能与其在调节离子和水稳态中的作用有关,并且与多种离子/水通道和转运蛋白以及离子通道辅助蛋白建立结构和/或功能相互作用。Mlc1蛋白与GlialCAM蛋白结合,而GlialCAM蛋白对氯通道ClC-2的膜表达和功能至关重要。Mlc1蛋白的功能与ClC-2通道的功能关系以及Mlc1突变引起的功能缺陷的分子机制尚不完全清楚[1]。

Mlc1基因突变与巨脑症伴皮质下囊肿(MLC)疾病有关,这是一种罕见的遗传性白质脑病,以巨脑症、运动功能减退、癫痫发作和智力下降为特征。MLC疾病的病理特征包括脑水肿、皮质下液体囊肿、髓鞘和星形胶质细胞的空泡化。研究发现,MLC1基因突变导致的MLC疾病可能与脑通道病有关。Mlc1基因突变可影响Mlc1蛋白与GlialCAM蛋白的相互作用,进而影响ClC-2通道的功能,导致脑水肿、髓鞘和星形胶质细胞的空泡化等病理变化[1,2]。

除了MLC疾病,Mlc1基因还与精神分裂症和双相情感障碍有关。研究发现,MLC1基因与精神分裂症和双相情感障碍存在关联,提示Mlc1基因可能参与这些疾病的发病机制[5]。此外,Mlc1基因突变还可能导致其他神经系统疾病,如癫痫和运动功能减退等[2,4]。

为了研究Mlc1基因在神经系统中的作用,研究人员开发了Mlc1敲除小鼠模型。研究发现,Mlc1敲除小鼠表现出与MLC疾病相似的病理特征,如脑水肿、髓鞘和星形胶质细胞的空泡化等。此外,Mlc1敲除小鼠的血管内皮细胞连接蛋白Claudin 5和VE-Cadherin的定位异常,导致血脑屏障(BBB)完整性受损,从而影响神经系统的功能[3]。这些研究结果提示Mlc1基因在维持BBB完整性和神经系统功能中发挥重要作用。

为了治疗MLC疾病,研究人员探索了基因治疗的方法。研究发现,使用腺相关病毒(AAV)载体将人MLC1基因导入MLC敲除小鼠的脑内,可以恢复脑内MLC1蛋白的表达,并改善MLC敲除小鼠的病理特征,如髓鞘空泡化等。此外,基因治疗还可以恢复脑内GlialCAM和ClC-2通道的定位,提示基因治疗具有预防和治疗MLC疾病的潜力[6]。

综上所述,Mlc1基因编码的膜蛋白在脑部星形胶质细胞中高表达,参与调节离子和水稳态,并与多种离子/水通道和转运蛋白以及离子通道辅助蛋白建立结构和/或功能相互作用。Mlc1基因突变与MLC疾病、精神分裂症和双相情感障碍等神经系统疾病有关,并可能导致脑水肿、髓鞘和星形胶质细胞的空泡化等病理变化。Mlc1基因敲除小鼠模型的研究结果表明,Mlc1基因在维持BBB完整性和神经系统功能中发挥重要作用。基因治疗是一种有潜力的治疗方法,可以恢复MLC敲除小鼠的MLC1蛋白表达,并改善其病理特征。未来需要进一步研究Mlc1基因的功能和作用机制,为治疗MLC疾病和其他神经系统疾病提供新的思路和策略[1,2,3,4,5,6]。

参考文献:
1. Brignone, Maria S, Lanciotti, Angela, Camerini, Serena, Visentin, Sergio, Ambrosini, Elena. 2015. MLC1 protein: a likely link between leukodystrophies and brain channelopathies. In Frontiers in cellular neuroscience, 9, 66. doi:10.3389/fncel.2015.00106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25883547/
2. Ain Ul Batool, Syeda, Almatrafi, Ahmad, Fadhli, Fatima, Ali, Ghazanfar, Basit, Sulman. 2021. A homozygous missense variant in the MLC1 gene underlies megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts in large kindred: Heterozygous carriers show seizure and mild motor function deterioration. In American journal of medical genetics. Part A, 188, 1075-1082. doi:10.1002/ajmg.a.62614. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34918859/
3. Morales, John E, De, Arpan, Miller, Alexandra A, Chen, Zhihua, McCarty, Joseph H. 2021. Mlc1-Expressing Perivascular Astrocytes Promote Blood-Brain Barrier Integrity. In The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 42, 1406-1416. doi:10.1523/JNEUROSCI.1918-21.2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34965971/
4. Khalaf-Nazzal, Reham, Dweikat, Imad, Maree, Mosab, Qadi, Mohammad, Dudin, Anwar. 2022. Prevalent MLC1 mutation causing autosomal recessive megalencephalic leukoencephalopathy in consanguineous Palestinian families. In Brain & development, 44, 454-461. doi:10.1016/j.braindev.2022.03.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35440380/
5. Verma, Ranjana, Mukerji, Mitali, Grover, Deepak, Jain, Sanjeev, Brahmachari, Samir K. . MLC1 gene is associated with schizophrenia and bipolar disorder in Southern India. In Biological psychiatry, 58, 16-22. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15992519/
6. Sánchez, Angela, García-Lareu, Belén, Puig, Meritxell, Estévez, Raul, Bosch, Assumpció. . Cerebellar Astrocyte Transduction as Gene Therapy for Megalencephalic Leukoencephalopathy. In Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 17, 2041-2053. doi:10.1007/s13311-020-00865-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32372403/