Lepr-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Lepr-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-02879

品系全称

C57BL/6JCya-Leprem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-16847-Lepr-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Lepr-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-02879) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型
AMPK信号通路
JAK-STAT信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
leptin receptor
基因别称
B219,LEP-R,LEPROT,Leprb,Modb1,OB-RGRP,Obr,db,diabetes,obese-like,obl
染色体号
Chr 4 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001122899 | Ensembl: ENSMUST00000106921
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~2.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:104993Homozygous mutants are hyperphagic, low-activity, poorly cold-adapted, sterile and have enhanced fat conversion. They are obese, hyperinsulinemic and, on certain strains, severely hyperglycemic. Heterozygotes are normal but resistant to prolonged fasting.
Lepr,即瘦素受体基因,编码一种重要的细胞表面受体,瘦素受体(LepR)。瘦素受体在调节食物摄入和能量消耗方面发挥着关键作用,它位于多种组织,包括脂肪细胞、骨骼肌、肝脏和下丘脑等。瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素蛋白,通过结合瘦素受体发挥作用,进而影响食欲和能量代谢。

瘦素受体基因的变异与多种代谢疾病相关,包括肥胖和2型糖尿病。研究表明,瘦素受体基因的某些多态性可能与2型糖尿病的易感性增加有关。例如,一项荟萃分析发现,瘦素受体基因的rs1137101(p.R223Q)变异与2型糖尿病的易感性显著相关。该变异在所有遗传模型中均显示出显著关联,包括等位基因模型(OR = 1.27,95% CI = 1.13-1.42)、显性模型(OR = 1.19,95% CI = 1.05-1.35)、纯合子模型(OR = 1.82,95% CI = 1.38-2.39)和隐性模型(OR = 1.75,95% CI = 1.35-2.28),且异质性最小,无发表偏倚的迹象[1]。此外,瘦素受体基因的rs62589000(p.P1019P)和3'UTR ins/del变异也与2型糖尿病相关,尽管数据来自较少的研究。

除了与2型糖尿病的关联,瘦素受体基因还与骨骼的形成和维持有关。研究发现,表达瘦素受体的间充质干细胞(MSCs)是成人骨髓中形成骨骼的主要来源。在骨髓细胞中,约0.3%的细胞为LepR阳性,其中10%为集落形成单位-纤维细胞(CFU-Fs),占骨髓CFU-Fs的94%。LepR阳性细胞在体外形成骨骼、软骨和脂肪细胞,并在体内移植后也具有相同的分化能力[2]。这些研究结果表明,LepR阳性细胞在骨骼形成中发挥着重要作用。

瘦素受体基因还与造血干细胞的维持有关。研究发现,血管内皮细胞和表达瘦素受体的血管周围细胞是维持造血干细胞(HSCs)的关键细胞类型。当从内皮细胞或表达瘦素受体的血管周围细胞中删除干细胞因子(SCF)时,骨髓中的HSCs数量会减少。这表明瘦素受体基因在维持HSCs的血管周围微环境中发挥着重要作用[3]。

此外,瘦素受体基因的变异还与非综合征性早发性严重肥胖相关。研究发现,在154名早发性严重肥胖的儿童和青少年中,有12.3%的患者存在LEPR基因的变异。其中,LEPR基因的c.761dup和c.1221dup变异被认为是致病性或可能致病性变异[4]。这些发现表明,LEPR基因的变异可能与非综合征性早发性严重肥胖的发病机制有关。

在儿童肥胖方面,瘦素受体基因的甲基化水平也显示出种族差异。研究发现,欧洲裔美国儿童在超重/肥胖参与者中NRF1和FTO基因的甲基化水平显著升高,而非洲裔美国儿童则没有这种差异。而对于LEPR基因,非洲裔美国儿童在正常体重参与者中的甲基化水平高于超重/肥胖参与者,而欧洲裔美国儿童则没有这种差异。这些发现提示,NRF1、FTO和LEPR基因的甲基化水平与儿童肥胖之间存在种族特异性关联[5]。

瘦素受体基因的功能还受到3'非翻译区(3'UTR)变异的影响。研究发现,3'UTR变异与人类性状和疾病密切相关,但很少有变异被确定为致病性。通过大规模平行报告者测定(MPRAu),研究者发现LEPR基因的3'UTR中存在一个腺苷酸-尿苷酸(AU)富集元件,与东亚人群的潜在代谢进化适应相关[6]。

瘦素受体基因的变异还与多发性硬化症(MS)的易感性和严重程度相关。研究发现,LEPR基因的rs1137101变异与多发性硬化症的严重程度相关,男性患者中LEPR基因的次要等位基因携带者具有较高的多发性硬化症严重程度评分(MSSS)。此外,LEP基因的rs7799039变异影响了LEP基因的表达[7]。

瘦素受体基因的变异还与多囊卵巢综合征(PCOS)的易感性相关。研究发现,LEPR基因的Lys109Arg(rs1137100)和Gln223Arg(rs1137101)多态性在PCOS患者和对照组中的基因型分布存在差异。血浆可溶性瘦素受体(sOB-R)水平在PCOS患者中显著升高,且与PCOS的严重程度相关。此外,LEPR基因的Lys109Arg(rs1137100)变异与PCOS的易感性相关,AA基因型被认为是PCOS的保护因素[8]。

瘦素受体基因的变异还与非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)相关。研究发现,LEPR基因是NAFLD的两个杯状细胞相关分子簇的特征基因之一。此外,动物和细胞实验证实了LEPR基因在NAFLD模型中的表达差异[9]。

综上所述,瘦素受体基因(Lepr)在调节食物摄入、能量代谢、骨骼形成、造血干细胞维持、肥胖、2型糖尿病、多囊卵巢综合征、多发性硬化症和非酒精性脂肪肝疾病等多种生物学过程中发挥着重要作用。瘦素受体基因的变异与这些疾病的易感性和严重程度相关,为疾病的诊断、治疗和预防提供了重要的分子标志物和潜在的治疗靶点。

参考文献:
1. Yang, Ming Ming, Wang, Jun, Fan, Jiao Jie, Teng, Yan, Li, Yan-Bo. 2016. Variations in the Obesity Gene "LEPR" Contribute to Risk of Type 2 Diabetes Mellitus: Evidence from a Meta-Analysis. In Journal of diabetes research, 2016, 5412084. doi:10.1155/2016/5412084. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27195302/
2. Zhou, Bo O, Yue, Rui, Murphy, Malea M, Peyer, James G, Morrison, Sean J. 2014. Leptin-receptor-expressing mesenchymal stromal cells represent the main source of bone formed by adult bone marrow. In Cell stem cell, 15, 154-68. doi:10.1016/j.stem.2014.06.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24953181/
3. Ding, Lei, Saunders, Thomas L, Enikolopov, Grigori, Morrison, Sean J. 2012. Endothelial and perivascular cells maintain haematopoietic stem cells. In Nature, 481, 457-62. doi:10.1038/nature10783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22281595/
4. Nalbantoğlu, Özlem, Hazan, Filiz, Acar, Sezer, Gürsoy, Semra, Özkan, Behzat. 2022. Screening of non-syndromic early-onset child and adolescent obese patients in terms of LEP, LEPR, MC4R and POMC gene variants by next-generation sequencing. In Journal of pediatric endocrinology & metabolism : JPEM, 35, 1041-1050. doi:10.1515/jpem-2022-0027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35801948/
5. Patel, Priyadarshni, Selvaraju, Vaithinathan, Babu, Jeganathan Ramesh, Wang, Xu, Geetha, Thangiah. 2022. Racial Disparities in Methylation of NRF1, FTO, and LEPR Gene in Childhood Obesity. In Genes, 13, . doi:10.3390/genes13112030. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36360268/
6. Griesemer, Dustin, Xue, James R, Reilly, Steven K, Tewhey, Ryan, Sabeti, Pardis C. 2021. Genome-wide functional screen of 3'UTR variants uncovers causal variants for human disease and evolution. In Cell, 184, 5247-5260.e19. doi:10.1016/j.cell.2021.08.025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34534445/
7. Kolić, Ivana, Stojković, Ljiljana, Stankovic, Aleksandra, Dinčić, Evica, Zivkovic, Maja. 2021. Association study of rs7799039, rs1137101 and rs8192678 gene variants with disease susceptibility/severity and corresponding LEP, LEPR and PGC1A gene expression in multiple sclerosis. In Gene, 774, 145422. doi:10.1016/j.gene.2021.145422. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33450350/
8. Tu, Xiaoyu, Yu, Chuanning, Gao, Minzhi, Sun, Yun, Sun, Zhaogui. 2017. LEPR gene polymorphism and plasma soluble leptin receptor levels are associated with polycystic ovary syndrome in Han Chinese women. In Personalized medicine, 14, 299-307. doi:10.2217/pme-2017-0016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29749830/
9. Liu, Changxu, Fang, Zhihao, Yang, Kai, Zhu, Tong, Liu, Chang. 2024. Identification and validation of cuproptosis-related molecular clusters in non-alcoholic fatty liver disease. In Journal of cellular and molecular medicine, 28, e18091. doi:10.1111/jcmm.18091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38169083/