Fabp5-KO 基因敲除小鼠

FABP5，也称为脂肪酸结合蛋白5，是一种在哺乳动物中广泛表达的蛋白质，属于脂肪酸结合蛋白（FABPs）家族成员之一。FABPs是一类能够结合和转运脂质分子的细胞内蛋白质，对维持细胞内脂质平衡和代谢调控具有重要作用。FABP5主要在脂肪组织、肝脏、肾脏、前列腺、皮肤和脑组织中表达，参与脂肪酸的转运、储存和代谢，以及细胞内信号传导和基因表达调控等生物学过程。FABP5在多种生理和病理过程中发挥着重要作用，包括脂质代谢、炎症反应、肿瘤发生和发展等。

高胆固醇饮食已被确定为严重急性胰腺炎（AP）的风险因素。为了确定高胆固醇饮食和AP之间共同的差异表达基因（DEGs），研究者从GEO数据库中检索了基因表达谱，并使用GEO2R进行了差异表达分析。此外，对AP中心基因进行了功能富集分析和蛋白-蛋白相互作用（PPI）分析。通过GeneMANIA和相关性分析预测了潜在的DEG机制。在多种健康人体组织、胰腺腺癌、AP患者的周围血液和AP Sprague-Dawley大鼠中进行了验证。结果表明，FABP5是高胆固醇饮食和AP之间共同的DEG。使用PPI网络分析的12种拓扑分析方法，Rela、Actb、Cdh1和Vcl被确定为AP中心DEGs。GeneMANIA揭示了FABP5、TLR4和Rela之间77.6%的物理相互作用，而遗传相关性分析表明它们之间存在中度关联。周围血液分析显示，FABP5、TLR4、Actb、Cdh1基因和人工神经网络（ANN）模型在预测严重AP方面的ROC曲线下面积（AUC）值分别为0.71、0.63、0.74、0.64和0.91。体内免疫组化分析表明，与AP组和对照组相比，高脂血症相关AP组的FABP5表达更高。FABP5是连接高胆固醇饮食和AP的共同DEG。Rela被确定为AP中的关键中心基因。FABP5、TLR4和Rela之间存在遗传相互作用。由FABP5、TLR4、Actb和Cdh1组成的ANN模型在预测严重AP方面具有帮助[1]。

氧化应激是急性肺损伤的发病机制之一。蛋白质S-谷胱甘肽化在细胞抗氧化防御中发挥着重要作用。研究发现，急性肺损伤小鼠的肺组织中脱谷胱甘肽酶Grx1的表达下降。Grx1基因敲除小鼠和Grx1fl/flLysMcre小鼠的急性肺损伤程度明显减轻，证实了Grx1调控的S-谷胱甘肽化在巨噬细胞中的保护作用。使用定量氧化还原蛋白质组学方法，研究者发现FABP5在氧化条件下容易发生S-谷胱甘肽化。FABP5中Cys127位的S-谷胱甘肽化促进了其脂肪酸结合能力和核转位。进一步结果表明，S-谷胱甘肽化促进了FABP5与PPARβ/δ的相互作用，激活了PPARβ/δ靶基因，并抑制了巨噬细胞中LPS诱导的炎症反应。该研究揭示了FABP5 S-谷胱甘肽化在急性肺损伤发病机制中调节巨噬细胞炎症的分子机制[2]。

宫颈癌（CCa）患者中，淋巴结转移（LNM）的发生与预后较差密切相关。阐明LNM的分子机制可能为CCa的临床治疗策略提供依据。研究者在CCa肿瘤样本中证实了FABP5表达上调与LNM呈正相关。然而，FABP5在CCa LNM中的确切作用和机制尚不清楚。研究者通过体外和体内功能获得和功能丧失实验，调查了FABP5及其上游和下游调节因子的功能作用。结果表明，FABP5在CCa中显著上调，并与不良预后相关。FABP5蛋白是LNM的独立预测因子。此外，FABP5通过重编程脂肪酸（FA）代谢促进上皮-间质转化、淋巴生成和LNM。机制上，FABP5促进脂肪分解和FA合成，导致细胞内FA水平升高，进而激活NF-κB信号传导，从而诱导LNM。重要的是，给予奥利司他，一种抑制FA代谢重编程的药物，抑制了FABP5诱导的CCa LNM。此外，miR-144-3p的表达下调和FABP5的上调在缺氧微环境中发生。结论：研究结果揭示了FABP5诱导LNM的FA代谢依赖性机制。此外，FABP5的表达和生物学功能在缺氧条件下受miR-144-3p的调控。该研究确定了FABP5作为CCa LNM的潜在诊断生物标志物和治疗靶点[3]。

缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一种对癌细胞生存至关重要的转录因子。脂质代谢重编程已成为癌症的一个标志性特征，然而HIF-1α与此过程的相关性尚不清楚。研究者使用蛋白质组学分析，对HIF-1α相互作用蛋白进行了分析，并确定了FABP5作为HIF-1α的关键结合伙伴。在肝细胞癌（HCC）组织中，FABP5和HIF-1α的表达均上调，且其表达水平与不良预后相关。FABP5通过促进HIF-1α的合成并破坏FIH/HIF-1α相互作用，增强了HIF-1α的活性。油酸处理激活了FABP5/HIF-1α轴，从而促进HCC细胞中的脂质积累和细胞增殖。研究结果表明，脂肪酸诱导的FABP5上调通过HIF-1α驱动的脂质代谢重编程推动了HCC的进展[4]。

胶质瘤是最恶性的脑肿瘤。早期胶质瘤的检测和治疗仍然具有挑战性。新的生物标志物对于辅助诊断和预后评估至关重要。研究者从中国胶质瘤基因组图谱数据库中获得了胶质母细胞瘤的单细胞测序数据集scRNA-6148。研究者分析了涉及液-液相分离（LLPS）的基因，并使用加权共表达网络分析确定了与LLPS相关的模块。差异表达分析用于确定胶质瘤中的差异表达基因（DEGs）。伪时间序列分析、基因集富集分析（GSEA）和免疫细胞浸润分析用于研究关键基因在免疫微环境中的作用。通过PCR检测、CCK-8测定、集落生成测定、Transwell测定和伤口愈合测定，研究者检查了关键胶质瘤基因的功能。FABP5被确定为胶质母细胞瘤中的关键基因。伪时间序列分析表明，FABP5与多种不同类型细胞的分化高度相关。GSEA揭示了FABP5与胶质母细胞瘤中的几个标志性通路密切相关。研究者还检查了免疫细胞浸润，并发现FABP5、巨噬细胞和T细胞滤泡辅助细胞之间存在显著关联。PCR实验结果表明，FABP5在胶质瘤样本中的表达升高。细胞实验显示，FABP5敲低显著降低了LN229和U87胶质瘤细胞系的活力、增殖、侵袭和迁移。该研究为胶质瘤的诊断和治疗提供了一个新的生物标志物FABP5[5]。

人类胃体上皮的分子知识仍然不完整。研究者通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学和单细胞转座酶可及染色质测序（scATAC-seq）技术，揭示了人类胃体上皮的空间表达图谱和基因调控网络。研究者发现人类胃体峡部存在一种干细胞/祖细胞群体，其中EGF和WNT信号通路被激活。同时，LGR4，而不是LGR5，负责WNT信号通路的激活。重要的是，FABP5和NME1被确定为对正常胃干细胞/祖细胞和胃癌细胞均至关重要。最后，研究者探索了胃体上皮关键基因的表观遗传调控，并在染色质状态水平上确定了几个重要的细胞类型特异性转录因子。总之，这项工作为了解人类胃体上皮在体内的细胞多样性和稳态提供了新的见解[6]。

特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，具有广泛的异质性。准确的生物标志物或预测因子是指导个性化精准治疗的关键。转录组学、基因组学和蛋白质组学等技术的发展为寻找潜在生物标志物提供了新的见解。同时，新兴的微创方法，如胶带剥离，用于揭示患者的皮肤特征，无需活检。已发现几个潜在的生物标志物或预测因子。该综述总结了AD潜在生物标志物的研究进展。NOS2/iNOS、hBD-2和MMP8/9可能是AD诊断的候选生物标志物。FLG基因突变增加了AD的发生风险。FABP5可能作为AM的有效生物标志物。SCCA2、TARC、CTACK、EDN、MDC、LDH和IL-18可以作为疾病严重程度监测的候选生物标志物。IL-17、IL-23、IL-33和IDO1可以作为AD合并症的预测生物标志物。LDH、TARC、PARC、periostin、IL-22、eotaxin-1/3和IL-8可以作为治疗反应监测的候选生物标志物。仍需要更多方便、微创和有效的预测因子和生物标志物来更好地指导个性化精准治疗[7]。

FABPs的代谢功能——机制和治疗意义。细胞内和细胞外的蛋白质相互作用使脂质具有功能和机制多样性。FABPs最初被描述为细胞内蛋白质，可以影响细胞内的脂质流动、代谢和信号传导。随着对这一蛋白质家族功能的进一步阐明，它们在局部和全身的代谢和炎症过程中作为关键的介导因子变得明显，因此它们是免疫代谢疾病的潜在治疗靶点。特别是，FABP4（也称为aP2）和FABP5的基因缺陷和小分子介导的抑制在小鼠模型中可以有效地改善葡萄糖稳态并减少动脉粥样硬化。进一步的研究表明，除了它们的细胞内作用外，一些FABPs在细胞外被发现，FABP4经历调节性、囊泡分泌。循环形式的FABP4在全身代谢中具有关键的激素功能。在这篇综述中，研究者讨论了FABPs细胞内和细胞外作用的角色和调节，强调了可能指导药物发现努力和慢性代谢性疾病管理机会的新见解[8]。

前列腺癌（PCa）中FABP5基因表达的临床意义。FABP5，一种亲脂性分子的转运蛋白，已被提出作为PCa的蛋白质标志物。FABP5基因表达的作用尚不清楚。在接受了根治性前列腺切除术（n=40和n=957）和姑息性经尿道前列腺切除术（pTUR-P；n=50）的两组PCa患者中，研究者使用qRT-PCR分析了FABP5 mRNA表达，并将其与临床参数相关联。BPH组织样本作为对照。为了独立验证FABP5表达的发现，研究者重新分析了三个微阵列和测序数据集（MSKCC 2010 n=216；TCGA 2015 n=333；mCRPC，Nature Medicine 2016 n=114）。FABP5表达与ERG融合状态、TCGA亚型、癌症驱动突变和可药物靶点下游通路成分的表达相关。FABP5在qRT-PCR分析中，与BPH相比，在PCa中过表达（根治性前列腺切除术p=0.003，p=0.010；pTUR-P p=0.002）。FABP5表达与T分期、Gleason评分、淋巴结状态和PSA水平无关。FABP5过表达与TMPRSS2:ERG融合缺失相关（TCGA和MSKCC中p<0.001）。与TCGA亚型的相关性分析表明，FABP5过表达与SPOP和FOXA1突变相关。FABP5与FABP5下游PPAR信号通路中的潜在药物靶点呈正相关。FABP5过表达在PCa中很常见，但似乎仅限于TMPRSS2:ERG融合阴性肿瘤，并与SPOP和FOXA1突变相关。FABP5过表达似乎表明PPAR信号传导活性增加，这可能具有药物作用[9]。

多发性骨髓瘤（MM）是一种难以治愈的血液系统恶性肿瘤，预后较差。越来越多的证据表明，乳酰化修饰在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用。然而，关于乳酰化相关基因（LRGs）在预测MM预后的研究仍然有限。研究者从基因表达综合数据库（GEO）中研究了MM和正常样本之间的差异表达LRGs（DELRGs）。单变量Cox回归和LASSO Cox回归分析被用于构建与总生存期相关的基因签名。该签名在两个外部数据集中得到了验证。此外，构建了一个列线图并进行了评估。此外，研究者还研究了两组之间的生物学通路、免疫状态和对化疗药物的敏感性。qPCR和免疫荧光染色用于验证PFN1的表达和定位。CCK-8测定和流式细胞术用于验证生物学功能。共筛选出9个LRGs（TRIM28、PPIA、SOD1、RRP1B、IARS2、RB1、PFN1、PRCC和FABP5）来建立预后签名。Kaplan-Meier生存曲线显示，高风险组患者在训练和验证队列中的预后明显较差。基于LRGs签名和临床特征的列线图被构建并显示出良好的预测能力。此外，两组之间的生物学通路、免疫状态以及对化疗药物的敏感性存在差异。此外，PFN1在MM中高表达，敲低PFN1导致细胞周期阻滞、抑制细胞增殖并促进细胞凋亡。总之，该研究表明LRGs签名是MM的一个有希望的生物标志物，可以有效地早期区分高风险患者并预测预后[10]。

综上所述，FABP5在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括脂质代谢、炎症反应、肿瘤发生和发展等。FABP5与高胆固醇饮食和AP、急性肺损伤、宫颈癌、肝细胞癌、胶质瘤、胃体上皮、特应性皮炎和前列腺癌等多种疾病相关。FABP5的表达和功能受到多种因素的调控，包括遗传变异、氧化应激、脂质代谢和表观遗传修饰等。FABP5的研究有助于深入理解脂质代谢和炎症反应的生物学机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。