Irs4-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Irs4-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-02682

品系全称

C57BL/6JCya-Irs4em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-16370-Irs4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Irs4-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-02682) were purchased from Cyagen.
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KO小鼠库模型
AMPK信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
insulin receptor substrate 4
基因别称
IRS-4
染色体号
Chr X (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_010572.2 | Ensembl: ENSMUST00000067841
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~3646 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1338009Homozygotes for a targeted null mutation exhibit a 10% reduction in male adult size, slightly impaired oral glucose tolerance, and decreased reproductive ability.
IRS4,即胰岛素受体底物4,是胰岛素受体底物蛋白家族的成员之一。该家族的成员在细胞内起着信号转导作用,将胰岛素或生长因子受体酪氨酸激酶信号传递至细胞质环境,进而影响细胞生长、代谢和存活。IRS4在多种生物学过程中发挥作用,包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。

IRS4的发现与先天性甲状腺功能减退症(CH)的研究有关。先天性甲状腺功能减退症是一种由于甲状腺激素合成或分泌不足而导致的疾病,可分为原发性甲状腺功能减退症和中央性甲状腺功能减退症。中央性甲状腺功能减退症是由下丘脑或垂体功能异常引起的,其遗传因素一直是研究的热点。最近的研究表明,IRS4基因突变与中央性甲状腺功能减退症的发生有关[1]。该研究在两个家族中发现了IRS4基因的突变,并通过Sanger测序在12例未解释的孤立性中央性甲状腺功能减退症患者中发现了3个帧移突变。这些发现表明,IRS4基因突变可能是中央性甲状腺功能减退症的遗传原因之一。

除了在甲状腺功能减退症中的作用外,IRS4还在肿瘤发生发展中发挥重要作用。IRS4可通过激活PI3K/Akt和Ras-MAPK信号通路促进非小细胞肺癌(NSCLC)的进展,并使NSCLC细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)产生耐药性[2]。此外,IRS4还可通过激活PI3K/Akt信号通路促进乳腺肿瘤的发生,并使乳腺癌细胞对HER2靶向治疗产生耐药性[6]。这些研究表明,IRS4可能是一种潜在的肿瘤治疗靶点。

IRS4的生物学功能受到多层次的调控。例如,IRS4的降解可通过CK1γ2介导的磷酸化过程促进[4]。CK1γ2是一种蛋白激酶,可将IRS4磷酸化于Ser859位点,进而促进其通过泛素/溶酶体途径降解。此外,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂可上调IRS4的表达,从而抑制KRAS信号通路,抑制肿瘤生长[5]。这些研究揭示了IRS4在肿瘤发生发展中的调控机制,为肿瘤的治疗提供了新的思路。

除了在甲状腺功能减退症和肿瘤中的作用外,IRS4还与其他疾病的发生发展有关。例如,IRS4基因突变与儿童T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的发生有关[7]。此外,IRS4基因的异常表达与血管平滑肌瘤的发生有关[3]。这些研究表明,IRS4在多种疾病的发生发展中发挥重要作用。

综上所述,IRS4是一种重要的胰岛素受体底物蛋白,参与细胞信号转导、肿瘤发生发展和多种疾病的发生。IRS4的生物学功能受到多层次的调控,包括磷酸化、降解和表观遗传调控等。深入研究IRS4的生物学功能和调控机制,有助于揭示多种疾病的发病机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Heinen, Charlotte A, de Vries, Emmely M, Alders, Mariëlle, van Trotsenburg, A S Paul, Fliers, Eric. 2018. Mutations in IRS4 are associated with central hypothyroidism. In Journal of medical genetics, 55, 693-700. doi:10.1136/jmedgenet-2017-105113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30061370/
2. Hao, Peiqi, Huang, Ying, Peng, Jun, An, Su, Xu, Tian-Rui. 2021. IRS4 promotes the progression of non-small cell lung cancer and confers resistance to EGFR-TKI through the activation of PI3K/Akt and Ras-MAPK pathways. In Experimental cell research, 403, 112615. doi:10.1016/j.yexcr.2021.112615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33894221/
3. Panagopoulos, Ioannis, Andersen, Kristin, Brunetti, Marta, Micci, Francesca, Heim, Sverre. . Pathogenetic Dichotomy in Angioleiomyoma. In Cancer genomics & proteomics, 20, 556-566. doi:10.21873/cgp.20405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37889065/
4. Li, Xinchun, Zhong, Li, Wang, Zhuo, Zhang, Hongyu, Kang, Tiebang. 2018. Phosphorylation of IRS4 by CK1γ2 promotes its degradation by CHIP through the ubiquitin/lysosome pathway. In Theranostics, 8, 3643-3653. doi:10.7150/thno.26021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30026872/
5. He, Yang, Ma, Yue, Zhu, Ye, Tong, Zhongsheng, Zhao, Weipeng. 2024. HDAC inhibitors target IRS4 to enhance anti‑AR therapy in AR‑positive triple‑negative breast cancer. In International journal of oncology, 64, . doi:10.3892/ijo.2024.5613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38214343/
6. Ikink, Gerjon J, Boer, Mandy, Bakker, Elvira R M, Hilkens, John. 2016. IRS4 induces mammary tumorigenesis and confers resistance to HER2-targeted therapy through constitutive PI3K/AKT-pathway hyperactivation. In Nature communications, 7, 13567. doi:10.1038/ncomms13567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27876799/
7. Karrman, Kristina, Isaksson, Margareth, Paulsson, Kajsa, Johansson, Bertil. 2011. The insulin receptor substrate 4 gene (IRS4) is mutated in paediatric T-cell acute lymphoblastic leukaemia. In British journal of haematology, 155, 516-9. doi:10.1111/j.1365-2141.2011.08709.x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21517825/