Inpp5d-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Inpp5d-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-02669

品系全称

C57BL/6NCya-Inpp5dem1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-16331-Inpp5d-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Inpp5d-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-02669) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
inositol polyphosphate-5-phosphatase D
基因别称
SHIP,SHIP-1,SHIP1,SIP-145,p150Ship,s-SHIP
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_010566 | Ensembl: ENSMUST00000169754
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 10~17
敲除长度
~11.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:107357Homozygous null mice fail to reject fully mismatched allogeneic marrow grafts, do not develop graft versus host disease, and show enhanced survival after such transplants. Homozygous splice site mutants exhibit wasting, granulocytic lung infiltration anddefective cytolysis by NK cells and CTLs.
INPP5D,也称为SHIP1,是一种在脑内微胶质细胞中表达的基因,编码一种含有Src同源结构域2 (SH2) 的肌醇磷酸酶。SHIP1是一种双特异性磷酸酶,能够去磷酸化磷脂和磷酸化蛋白,对多种重要的信号通路发挥调控作用。多项研究表明,INPP5D基因的遗传多态性与阿尔茨海默病(AD)风险相关,INPP5D的表达和功能可能影响AD的病理发生和发展[6]。

研究发现,在5xFAD小鼠模型中,微胶质细胞中SHIP1的缺失导致微胶质细胞对Aβ斑块的反应增强,包括微胶质细胞的募集、基因表达的改变以及神经元健康的改善。SHIP1缺失还增强了微胶质细胞对斑块的包裹和对Aβ的吞噬。这些结果表明,SHIP1是Aβ介导的神经退行性疾病中微胶质细胞反应的关键调节因子,靶向SHIP1可能为AD的治疗提供新的策略[1]。

在人类诱导多能干细胞(iPSC)来源的微胶质细胞中,INPP5D活性的降低与自噬和炎症小体激活的分子特征一致。通过药物实验证实,INPP5D活性的降低可以诱导NLRP3炎症小体的形成,CASP1的切割以及IL-1β和IL-18的分泌。在人脑组织中,INPP5D功能的降低也与炎症小体的激活相关。这些发现揭示了微胶质细胞介导的AD相关过程的分子机制,并强调了炎症小体作为调节INPP5D介导的AD易感性的潜在治疗靶点[2]。

在PSAPP小鼠模型中,INPP5D的敲低导致Aβ斑块的负担增加和微胶质细胞数量的增加。空间转录组学分析显示,INPP5D敲低导致与斑块相关的基因表达谱的广泛改变,并确定了CST7(半胱氨酸蛋白酶F)作为斑块的新的标记物。这些结果表明,INPP5D在限制AD中的斑块形成和胶质细胞反应方面发挥着重要作用[3]。

SHIP1是微胶质细胞吞噬作用和免疫反应的重要调节因子。SHIP1可以与微胶质细胞的吞噬受体如TREM2相互作用,并可能影响NLRP3炎症小体信号通路。研究表明,SHIP1活性的改变可能与AD脑中的炎症小体激活相关。NLRP3炎症小体在AD中被激活,并可能参与AD相关的病理过程。对微胶质细胞信号通路的研究有助于开发针对神经退行性疾病的微胶质细胞靶向治疗策略[4]。

此外,INPP5D基因的遗传多态性与AD风险相关,包括INPP5D基因中的单核苷酸多态性(SNP)。这些SNP可能影响INPP5D的表达和功能,从而影响AD的病理发生和发展。研究这些遗传多态性与AD风险之间的关系,有助于深入了解AD的遗传机制,并为AD的治疗和预防提供新的思路和策略[5]。

在TREM2功能缺失的β-淀粉样蛋白沉积小鼠模型中,INPP5D杂合缺失可以恢复微胶质细胞与Aβ斑块的关联,部分恢复斑块的紧密程度和星形胶质细胞增生,并减少磷酸化tau+的神经突萎缩。这些结果表明,INPP5D可能通过调节PI(3,4,5)P3信号通路和与肌动蛋白组装相关的磷酸化蛋白,影响微胶质细胞的屏障功能,从而调节tau的病理转化[7]。

微胶质细胞中的APOE4可以诱导TGFβ介导的检查点,从而损害微胶质细胞对AD病理的反应。在APP/PS1小鼠模型中,微胶质细胞中APOE4的缺失可以恢复与神经保护相关的MGnD表型,并减少AD的病理。微胶质细胞中APOE4的缺失可以促进Aβ斑块的包裹和清除。此外,APOE4介导的ITGB8-TGFβ信号通路可以通过上调微胶质细胞中的Inpp5d等基因,损害MGnD表型。微胶质细胞中Inpp5d的缺失可以恢复MGnD-星形胶质细胞交叉对话,并促进斑块的清除。这些发现揭示了微胶质细胞中APOE4-ITGB8-TGFβ通路作为AD病理中微胶质细胞反应的负调节因子,并为AD的治疗提供了新的思路[8]。

INPP5D缺失对野生型小鼠脑转录组的影响具有性别特异性。受影响的基因富集了多种神经退行性相关术语。网络分析揭示了一个以INPP5D为中心的女性小鼠中的基因共表达模块。INPP5D缺失改变了细胞类型之间的Pleotrophin(PTN)、Prosaposin(PSAP)和血管内皮生长因子A(VEGFA)信号概率。这些数据表明,INPP5D的正常功能与神经退行性机制有关。本研究提供了INPP5D缺失对无病理状态下的脑转录组的影响,这为研究人员提供了一个重要的参考,使他们能够将INPP5D介导的疾病特异性变化与INPP5D缺失的基线效应区分开来。微胶质细胞中INPP5D的缺失会影响其他细胞类型的转录组[9]。

在PS19 Tauopathy小鼠模型中,INPP5D的表达与磷酸化tau AT8呈正相关。INPP5D杂合缺失可以减轻PS19小鼠中的过度磷酸化tau水平(AT8、AT180、AT100和PHF1)和运动缺陷。转录组分析显示,与免疫反应和细胞迁移相关的基因上调。这些发现定义了INPP5D表达与PS19小鼠中tau病理之间的关联。在杂合缺失INPP5D的PS19小鼠中,tau病理的减轻、运动功能的改善和转录组变化表明,INPP5D表达的调节可能为缓解tau病理和改善运动缺陷提供治疗潜力[10]。

综上所述,INPP5D基因编码的SHIP1蛋白在AD的病理发生和发展中发挥着重要作用。INPP5D可能通过调节微胶质细胞的反应、炎症小体的激活、tau蛋白的病理转化等多种途径影响AD的病理过程。INPP5D的遗传多态性也与AD风险相关。因此,INPP5D可能成为AD治疗的潜在靶点。

参考文献:
1. Samuels, Joshua D, Moore, Katelyn A, Ennerfelt, Hannah E, Price, Richard J, Lukens, John R. 2023. The Alzheimer's disease risk factor INPP5D restricts neuroprotective microglial responses in amyloid beta-mediated pathology. In Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 19, 4908-4921. doi:10.1002/alz.13089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37061460/
2. Chou, Vicky, Pearse, Richard V, Aylward, Aimee J, Menon, Vilas, Young-Pearse, Tracy L. 2023. INPP5D regulates inflammasome activation in human microglia. In Nature communications, 14, 7552. doi:10.1038/s41467-023-42819-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38016942/
3. Castranio, Emilie L, Hasel, Philip, Haure-Mirande, Jean-Vianney, Liddelow, Shane A, Ehrlich, Michelle E. 2022. Microglial INPP5D limits plaque formation and glial reactivity in the PSAPP mouse model of Alzheimer's disease. In Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 19, 2239-2252. doi:10.1002/alz.12821. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36448627/
4. Terzioglu, Gizem, Young-Pearse, Tracy L. 2023. Microglial function, INPP5D/SHIP1 signaling, and NLRP3 inflammasome activation: implications for Alzheimer's disease. In Molecular neurodegeneration, 18, 89. doi:10.1186/s13024-023-00674-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38017562/
5. Karch, Celeste M, Goate, Alison M. 2014. Alzheimer's disease risk genes and mechanisms of disease pathogenesis. In Biological psychiatry, 77, 43-51. doi:10.1016/j.biopsych.2014.05.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24951455/
6. Olufunmilayo, Edward O, Holsinger, R M Damian. 2023. INPP5D/SHIP1: Expression, Regulation and Roles in Alzheimer's Disease Pathophysiology. In Genes, 14, . doi:10.3390/genes14101845. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37895194/
7. Iguchi, Akihiro, Takatori, Sho, Kimura, Shingo, Sasaki, Takehiko, Tomita, Taisuke. 2023. INPP5D modulates TREM2 loss-of-function phenotypes in a β-amyloidosis mouse model. In iScience, 26, 106375. doi:10.1016/j.isci.2023.106375. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37035000/
8. Yin, Zhuoran, Rosenzweig, Neta, Kleemann, Kilian L, Holtzman, David M, Butovsky, Oleg. 2023. APOE4 impairs the microglial response in Alzheimer's disease by inducing TGFβ-mediated checkpoints. In Nature immunology, 24, 1839-1853. doi:10.1038/s41590-023-01627-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37749326/
9. Dabin, Luke C, Kersey, Holly, Kim, Byungwook, Lamb, Bruce T, Kim, Jungsu. 2024. Loss of Inpp5d has disease-relevant and sex-specific effects on glial transcriptomes. In Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 20, 5311-5323. doi:10.1002/alz.13901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38923164/
10. Soni, Disha M, Lin, Peter Bor-Chian, Lee-Gosselin, Audrey, Chu, Shaoyou, Oblak, Adrian L. 2024. Inpp5d haplodeficiency alleviates tau pathology in the PS19 mouse model of Tauopathy. In Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 20, 4985-4998. doi:10.1002/alz.14078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38923171/