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Htr2b-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2B
基因别称
5-HT-2B，5-HT-2F，5-HT2B
染色体号
Chr 1 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_008311.3 | Ensembl: ENSMUST00000027431
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:109323Homozygotes for a targeted null mutation exhibit a lack of cardiac trabeculae, ventricular hypoplasia due to impaired myocyte proliferation, and midgestational and neonatal lethality of variable severity.
Htr2b（5-羟色胺受体2B）是编码5-羟色胺2B受体的基因，5-羟色胺2B受体是一种G蛋白偶联受体，属于5-羟色胺受体家族。5-羟色胺（5-HT）是一种重要的神经递质，在神经系统中发挥多种生理功能，包括调节情绪、睡眠和食欲。Htr2b基因的表达和功能在多种生理和病理过程中起着重要作用。
研究表明，Htr2b基因的表达与多种疾病的发生和发展有关。例如，在胃癌中，Htr2b基因的表达显著升高，且高表达与患者生存期缩短相关。5-HT和Htr2b激动剂可以增强胃癌细胞在代谢应激下的存活能力，减少细胞和脂质活性氧，并抑制铁死亡；相反，Htr2b缺失或选择性Htr2b拮抗剂的使用则表现出肿瘤抑制作用。在患者源性异种移植肿瘤模型中，Htr2b阳性肿瘤显示出加速生长，而Htr2b拮抗剂的使用可以抑制其生长。单细胞分析显示，与Htr2b阴性细胞相比，Htr2b表达细胞中PI3K/Akt/mTOR和脂肪酸代谢相关基因簇富集。机制上，Htr2b与Fyn协同直接调节p85活性并触发PI3K/Akt/mTOR信号通路，导致HIF1α和ABCD1表达增加，脂质过氧化和铁死亡水平降低[1]。
Htr2b基因的变异也与药物依赖和冲动性有关。例如，在一项针对法国加勒比黑人人群的研究中，发现Htr2b基因中的rs6736017多态性与可卡因依赖有关，且这种风险效应似乎仅限于有可卡因依赖症状的个体，而不是单纯由冲动性或ADHD引起[2]。
此外，Htr2b基因的变异还与妊娠期糖尿病（GDM）的风险相关。例如，一项病例对照研究发现，Htr2b基因中的rs17619600变异增加了GDM的风险。携带rs17619600基因型XC的女性在口服葡萄糖耐量测试（OGTT）中血浆葡萄糖曲线下面积（AUC）更高，这表明Htr2b基因的变异可能影响葡萄糖稳态，影响胰岛素释放，并增加GDM的风险[3]。
在胰腺癌中，5-HT信号通路通过Htr2b受体促进肿瘤细胞的生长和存活。研究发现，PDAC细胞中5-HT水平升高，且PDAC细胞表达Htr2b受体。5-HT刺激PDAC细胞可以增加其增殖并防止凋亡，而Htr2b受体激动剂可以促进PDAC细胞的增殖和防止凋亡。此外，Htr2b受体缺失或使用Htr2b拮抗剂可以减少PDAC细胞在小鼠异种移植肿瘤模型中的生长。机制上，5-HT刺激导致Htr2b-LYN-p85复合物的形成，增加PI3K-Akt-mTOR信号通路，并促进Warburg效应，导致Myc和HIF1A蛋白水平升高[4]。
在眼黑色素瘤中，Htr2b基因的转录受到转录因子NFI和RUNX1的调控。研究发现，Htr2b基因的上游调节区域包含一组替代性的正性和负性调节元件，这些元件在Htr2b阴性UM细胞中起作用，而在Htr2b阳性UM细胞中不起作用。NFI和RUNX1与Htr2b基因的调节元件相互作用，分别激活或抑制Htr2b表达[5]。
Htr2b基因的缺失与精神分裂症样表型有关。研究发现，Htr2b基因缺失小鼠表现出高冲动性，并且对精神分裂症样症状表现出敏感性。这些小鼠在感觉运动门控、选择性注意力、社交互动以及学习和记忆过程中表现出缺陷。此外，Htr2b基因缺失小鼠对精神刺激剂表现出增强的 locomotor 响应，并表现出睡眠结构的显著改变。重要的是，慢性服用抗精神病药物haloperidol可以挽救精神分裂症样表型和内表型[6]。
Htr2b基因在非功能性垂体腺瘤（NFPA）的生长中起重要作用。研究发现，Htr2b在NFPA样本中的表达升高，且抑制Htr2b活性可以抑制肿瘤生长并调节细胞周期。机制上，Htr2b通过抑制Gαq/PLC/PKCγ/STAT3轴来抑制肿瘤生长。此外，Htr2b与cabergoline治疗NFPA的敏感性有关，cabergoline可以激活pSTAT3，而Htr2b拮抗剂与cabergoline的联合使用可以显著抑制肿瘤细胞增殖[7]。
在结直肠癌中，Htr2b基因的表达与肿瘤生长和转移有关。研究发现，抑制Htr2b可以抑制结直肠癌细胞增殖和迁移。机制上，Htr2b抑制可以抑制ERK信号通路。此外，转录组分析揭示了Htr2b抑制相关的基因表达变化，为结直肠癌治疗提供了新的思路[8]。
Htr2b基因还与结直肠癌转移有关。研究发现，Htr2b受体在结直肠癌细胞中高度表达，且Htr2b受体敲低或使用Htr2b拮抗剂可以抑制细胞迁移和上皮-间质转化（EMT）过程。机制上，Htr2b信号通路通过Akt/mTOR途径激活S6K1，进而触发CREB1磷酸化并促进ZEB1转录。ZEB1作为EMT的关键调节因子，增强细胞迁移和EMT过程。此外，Htr2b拮抗剂治疗可以显著改善结直肠癌肺转移和肝转移小鼠模型的转移和EMT过程[9]。
Htr2b基因还与与攻击行为相关的 cannabis 反应有关。研究发现，Htr2b基因中的rs17440378变异与African Americans中的CRA相关，且该变异在GTP队列的cannabis接触受试者中也表现出对攻击行为的关联。Htr2b变异与冲动性/攻击行为有关，但与cannabis反应无关。功能数据表明，Htr2b基因变异调节cannabis对攻击行为的影响[10]。
综上所述，Htr2b基因在多种生理和病理过程中发挥着重要作用。Htr2b基因的表达和功能与多种疾病的发生和发展有关，包括胃癌、胰腺癌、眼黑色素瘤、精神分裂症、NFPA和结直肠癌等。Htr2b基因的变异还与药物依赖、冲动性、妊娠期糖尿病和与攻击行为相关的 cannabis 反应有关。Htr2b基因的研究为理解多种疾病的发病机制提供了新的思路，并为开发新的治疗方法提供了潜在的靶点。
参考文献：
1. Tu, Ru-Hong, Wu, Sheng-Ze, Huang, Ze-Ning, Cao, Long-Long, Li, Ping. . Neurotransmitter Receptor HTR2B Regulates Lipid Metabolism to Inhibit Ferroptosis in Gastric Cancer. In Cancer research, 83, 3868-3885. doi:10.1158/0008-5472.CAN-23-1012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38037454/
2. Lacoste, Jerome, Lamy, Sandrine, Ramoz, Nicolas, Maroteaux, Luc, Thibaut, Florence. 2019. A positive association between a polymorphism in the HTR2B gene and cocaine-crack in a French Afro-Caribbean population. In The world journal of biological psychiatry : the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry, 21, 784-789. doi:10.1080/15622975.2018.1563721. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30608182/
3. Penno, Juliana Regina Chamlian Zucare, Santos-Bezerra, Daniele Pereira, Cavaleiro, Ana Mercedes, Francisco, Rossana Pulcineli Vieira, Correa-Giannella, Maria Lucia. 2023. Variant rs17619600 in the gene encoding serotonin receptor 2B (HTR2B) increases the risk of gestational diabetes mellitus: a case-control study. In European journal of medical research, 28, 243. doi:10.1186/s40001-023-01211-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37480094/
4. Jiang, Shu-Heng, Li, Jun, Dong, Fang-Yuan, Sun, Yong-Wei, Zhang, Zhi-Gang. 2017. Increased Serotonin Signaling Contributes to the Warburg Effect in Pancreatic Tumor Cells Under Metabolic Stress and Promotes Growth of Pancreatic Tumors in Mice. In Gastroenterology, 153, 277-291.e19. doi:10.1053/j.gastro.2017.03.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28315323/
5. Benhassine, Manel, Guérin, Sylvain L. 2018. Transcription of the Human 5-Hydroxytryptamine Receptor 2B (HTR2B) Gene Is under the Regulatory Influence of the Transcription Factors NFI and RUNX1 in Human Uveal Melanoma. In International journal of molecular sciences, 19, . doi:10.3390/ijms19103272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30347896/
6. Pitychoutis, Pothitos M, Belmer, Arnauld, Moutkine, Imane, Adrien, Joëlle, Maroteaux, Luc. 2015. Mice Lacking the Serotonin Htr2B Receptor Gene Present an Antipsychotic-Sensitive Schizophrenic-Like Phenotype. In Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 40, 2764-73. doi:10.1038/npp.2015.126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25936642/
7. Lin, Shaojian, Wang, Liangbo, Han, Changxi, Xue, Li, Wu, Zhe Bao. . Targeting HTR2B suppresses nonfunctioning pituitary adenoma growth and sensitizes cabergoline treatment via inhibiting Gαq/PLC/PKCγ/STAT3 axis. In Neuro-oncology, 26, 2010-2026. doi:10.1093/neuonc/noae130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38989697/
8. Lee, Jeong-Yun, Park, Suhyeon, Park, Eun Jung, Ahn, Jin Hee, Oh, Chang-Myung. 2024. Inhibition of HTR2B-mediated serotonin signaling in colorectal cancer suppresses tumor growth through ERK signaling. In Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 179, 117428. doi:10.1016/j.biopha.2024.117428. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39255737/
9. Li, Tao, Wei, Lei, Zhang, Xin, Du, Qianming, Hu, Rong. . Serotonin Receptor HTR2B Facilitates Colorectal Cancer Metastasis via CREB1-ZEB1 Axis-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition. In Molecular cancer research : MCR, 22, 538-554. doi:10.1158/1541-7786.MCR-23-0513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38381131/
10. Montalvo-Ortiz, Janitza L, Zhou, Hang, D'Andrea, Ivana, Kranzler, Henry R, Gelernter, Joel. 2018. Translational studies support a role for serotonin 2B receptor (HTR2B) gene in aggression-related cannabis response. In Molecular psychiatry, 23, 2277-2286. doi:10.1038/s41380-018-0077-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29875475/
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