Hsd17b4-KO 基因敲除小鼠

HSD17B4，也称为17β-羟基类固醇脱氢酶4，是一种位于过氧化物酶体中的多功能酶。HSD17B4基因编码一个80 kDa的多功能蛋白，包含三个不同的功能结构域。N端部分具有3-羟基酰辅酶A脱氢酶和17β-羟基类固醇脱氢酶活性，而中央部分则具有烯酰辅酶A水合酶活性。C端部分具有类固醇载体蛋白活性。HSD17B4蛋白在多种组织中广泛表达，但在某些组织中，如大脑、子宫和肺，其表达仅限于特定细胞，如Purkinje细胞或腔上皮细胞。HSD17B4基因由24个外显子和23个内含子组成，跨越超过100 kbp。HSD17B4蛋白的重要性在于，已经发现患者由于HSD17B4基因突变而出现严重的临床异常。研究人员已经检查了一种常见突变G16S的影响，这种突变导致酶失活，因为与NAD+的相互作用丧失[5]。

HSD17B4基因编码的蛋白不仅具有17β-羟基类固醇脱氢酶活性，催化雌二醇的氧化，还具有D-3-羟基酰辅酶A脱氢酶/水合酶活性，参与Zellweger综合征的发生。该基因的突变会导致D-双功能蛋白缺乏症，患者会出现难治性癫痫发作、反应差、喂养困难、四肢肌张力低、双侧听力受损等症状[2]。此外，HSD17B4基因的突变还与卵巢功能不全有关，与卵泡生成缺陷有关[1]。HSD17B4基因的突变还与前列腺癌的进展有关，HSD17B4的表达增加与前列腺癌组织的存在有关，并且HSD17B4的过表达与患者的不良预后相关[4]。

HSD17B4基因的表达受多种因素的调控。孕酮、PPARalpha激动剂如氯贝丁酯等可以刺激HSD17B4基因的表达，而佛波酯等则可以下调其表达。HSD17B4蛋白的稳定性也受到乙酰化的调控，乙酰化可以促进其通过伴侣介导的自噬途径降解。SIRT3可以直接与HSD17B4相互作用，抑制其乙酰化并增强其稳定性。此外，CREBBP被确定为K669乙酰化和HSD17B4降解的调节因子，影响前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。在前列腺癌组织和配对的非癌组织中，HSD17B4的水平与其K669乙酰化呈负相关[3]。

HSD17B4基因的突变与多种疾病的发生发展密切相关，包括Zellweger综合征、卵巢功能不全、前列腺癌等。HSD17B4蛋白的功能和稳定性受到多种因素的调控，包括孕酮、PPARalpha激动剂、佛波酯、乙酰化等。HSD17B4的研究有助于深入理解其在不同疾病中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。