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Hoxb9-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
homeobox B9
基因别称
Hox-2.5
染色体号
Chr 11 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_008270.2 | Ensembl: ENSMUST00000000010
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1~2
敲除长度
~3315 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:96190Mutations affect developing thoracic skeletal elements. Homozygotes exhibit rib fusion, abnormal rib attachment to the sternum, and reduced intercostal segments of the sternum. Homozygotes or heterozygotes may show an eighth rib attached to the sternum.
Hoxb9，全称HomeoboxB9，是同源盒基因家族的一员，编码一个包含同源结构域的转录因子。同源盒基因在脊椎动物胚胎发育过程中发挥着关键作用，它们参与身体前后轴的建立和器官的形成。Hoxb9基因在哺乳动物胚胎的肾脏和生殖系统中表达，对胚胎发育过程至关重要。然而，Hoxb9基因的异常表达也与多种癌症的发生和发展相关联，其在肿瘤细胞中的功能通常与肿瘤的生长、侵袭和转移有关。
在肾脏发育和癌症进展方面，Hoxb9的表达受到Wilms肿瘤转录因子WT1的双向调节。WT1在表达WT1的肾细胞腺癌786-0细胞、中胚层M15细胞和体外培养的小鼠胚胎肾脏中沉默时，会激活Hoxb9的表达。相反，在缺乏内源性WT1的U2OS骨肉瘤和人胚胎肾（HEK）293细胞中，WT1的过表达会增强Hoxb9的表达。这些发现揭示了Hoxb9作为WT1的新下游靶基因的重要性，并且根据WT1的内源性表达水平，强制改变WT1的表达可以刺激或抑制Hoxb9的表达。WT1对Hoxb9转录的抑制作用涉及BASP1，一个WT1的转录共阻遏物[1]。
在黑色素瘤中，Hoxb9是miR-122-5p的靶基因，其通过上调硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）的表达抑制了中药提取物布鲁梭醇的抗肿瘤作用。布鲁梭醇可以抑制黑色素瘤细胞的增殖、迁移和体内肿瘤发生，而SCD1的表达增加会损害布鲁梭醇对黑色素瘤细胞的抗肿瘤作用。此外，miR-122-5p在布鲁梭醇处理后显著增加，导致黑色素瘤中Hoxb9的表达降低。这些数据表明，miR-122-5p/HOXB9/SCD1轴可能在布鲁梭醇的抗肿瘤作用中发挥重要作用，布鲁梭醇在黑色素瘤治疗中可能具有潜在的临床意义[2]。
在肺腺癌（LUAD）中，Hoxb9是AMPKα的底物。AMPK介导Hoxb9 T133位点的磷酸化，并在小鼠和LUAD细胞中下调Hoxb9的水平。机制上，磷酸化的Hoxb9促进了E3连接酶Praja2介导的Hoxb9降解。阻断Hoxb9的磷酸化通过耗尽AMPKα1/2或使用Hoxb9 T133A突变体促进了细胞培养和裸鼠异种移植瘤的生长，这是通过上调Hoxb9和KRAS（Hoxb9的靶标）来实现的。临床上，LUAD样本中AMPK的激活水平与pHOXB9水平呈正相关；pHOXB9水平较高与LUAD患者更好的生存率相关。这些发现揭示了Hoxb9的降解机制，并展示了一个AMPK-HOXB9-KRAS轴，该轴将葡萄糖水平调节的AMPK激活与Hoxb9的稳定性和KRAS基因表达联系起来，从而最终控制LUAD的进展[3]。
在乳腺癌中，Hoxb9基因的过表达与高肿瘤等级相关。Hoxb9诱导了多种血管生成因子（VEGF、bFGF、IL-8和ANGPTL-2）的表达，以及ErbB（ amphiregulin、epiregulin、neuregulins）和TGF-ss的表达，这些因子激活了它们各自的通路，导致细胞运动性增加和获得间充质表型。在体内，Hoxb9促进了大、血管化良好的肿瘤的形成，这些肿瘤会转移到肺部。因此，Hoxb9表达的不规则性通过诱导几种生长因子改变了肿瘤特异性细胞命运和肿瘤基质微环境，从而促进了乳腺癌的进展和肺转移[4]。
在结肠癌中，Hoxb9的过表达预测了良好的患者预后，这与Hoxb9在其他癌症中的促肿瘤作用相反。Hoxb9通过上调致癌EZH2的表达来促进结肠癌的进展，而乙酰化的Hoxb9通过将Hoxb9从细胞核转移到细胞质来抑制EZH2的表达。因此，乙酰化的Hoxb9抑制而非乙酰化的Hoxb9促进EZH2的表达和结肠癌的进展。Hoxb9与EZH2表达的比率对于结肠癌患者的鉴别诊断有价值[5]。
E2F1是一个重要的细胞周期相关转录因子，它与Hoxb9的表达呈正相关。E2F1在几个乳腺癌细胞系中过表达时，会诱导Hoxb9的表达。E2F1对Hoxb9转录的促进作用及其与TFBS的结合能力已通过荧光素酶、EMSA和ChIP实验得到证实。此外，免疫组织化学分析显示，在139例乳腺癌组织样本中，E2F1和Hoxb9的表达之间存在显著相关性。这些结果支持了E2F1是Hoxb9表达的直接调节因子的假设，并表明E2F1/Hoxb9轴可能是乳腺癌治疗的新靶点[6]。
在喉鳞状细胞癌（LSCC）中，Hoxb9通过上调MMP12的表达来促进LSCC的进展。通过CRISPR/Cas9方法敲除LSCC细胞系中的Hoxb9基因，可以抑制细胞的生长、运动和浸润，同时增强细胞的凋亡。LSCC细胞系和人类LSCC样本的详细分析表明，Hoxb9通过直接提高MMP12的转录活性来促进LSCC的进展。Hoxb9可以通过其下游靶基因MMP12影响LSCC细胞功能的变化[7]。
在胰腺癌中，Hoxb9的表达增加与诱导血管生成因子和通过TGFβ途径的较差的总生存期相关。在体外，Hoxb9的表达调节了血管生成因子、TGFβ签名、上皮间质转化（EMT）标记和化疗耐药性。此外，在临床标本中，Hoxb9的表达与TGFβ签名的相关性进行了分析，并研究了与临床结果的关系。这些结果表明，Hoxb9的表达可以通过TGFβ途径介导血管生成、EMT和癌症干性，从而导致化疗耐药和胰腺癌患者的较差预后[8]。
在子宫内膜癌中，Hoxb9的表达增加与组织学等级和淋巴结转移相关，并且与子宫内膜癌患者的较差预后相关。Hoxb9通过直接靶向其启动子来促进E2F3的表达。此外，敲低E2F3消除了Hoxb9增强细胞迁移的能力。这些发现表明，Hoxb9在调节子宫内膜癌进展中发挥作用，并且可能是子宫内膜癌的一个新的预后标志物[9]。
在胃癌中，Hoxb9是胃癌细胞周期相关转录因子E2F1的靶标。Hoxb9与PBX2形成异源二聚体，转录上调CDK6。敲低CDK6可以复制由Hoxb9耗尽引起的肿瘤抑制作用。阻断Hoxb9可以增强CDK6抑制剂的抗肿瘤作用。这些发现揭示了Hoxb9在胃癌中的致癌作用，并揭示了CDK6是其潜在的下游效应物。E2F1-HOXB9/PBX2-CDK6轴代表了一个新的驱动胃癌发生发展的机制，并具有预后和治疗意义[10]。
综上所述，Hoxb9基因在多种癌症中发挥着重要的调控作用，其表达受到多种因素的调节，包括WT1、miR-122-5p、AMPK、E2F1等。Hoxb9的异常表达与肿瘤的生长、侵袭、转移和化疗耐药性相关，这表明Hoxb9可能是一个潜在的癌症治疗靶点。此外，Hoxb9的表达和功能在不同的癌症类型中可能存在差异，这为癌症的个体化治疗提供了新的思路。未来研究需要进一步阐明Hoxb9在不同癌症中的具体作用机制，以及其作为治疗靶点的临床应用价值。
参考文献：
1. Schmidt, Valentin, Sieckmann, Tobias, Kirschner, Karin M, Scholz, Holger. 2021. WT1 regulates HOXB9 gene expression in a bidirectional way. In Biochimica et biophysica acta. Gene regulatory mechanisms, 1864, 194764. doi:10.1016/j.bbagrm.2021.194764. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34508900/
2. Guo, Ziming, Li, Na, Jiang, Yuankuan, Han, Chuanchun, Lin, Jingrong. 2023. HOXB9 a miR-122-5p regulated gene, suppressed the anticancer effects of brusatol by upregulating SCD1 expression in melanoma. In Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 162, 114650. doi:10.1016/j.biopha.2023.114650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37031492/
3. Wang, Tianzhuo, Guo, Huiying, Li, Qianchen, Zhang, Hongquan, Zhan, Jun. . The AMPK-HOXB9-KRAS axis regulates lung adenocarcinoma growth in response to cellular energy alterations. In Cell reports, 40, 111210. doi:10.1016/j.celrep.2022.111210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36001969/
4. Hayashida, Tetsu, Takahashi, Fumiyuki, Chiba, Naokazu, Donahoe, Patricia K, Maheswaran, Shyamala. 2009. HOXB9, a gene overexpressed in breast cancer, promotes tumorigenicity and lung metastasis. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107, 1100-5. doi:10.1073/pnas.0912710107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20080567/
5. Song, Jiagui, Wang, Tianzhuo, Xu, Weizhi, Zhan, Jun, Zhang, Hongquan. 2018. HOXB9 acetylation at K27 is responsible for its suppression of colon cancer progression. In Cancer letters, 426, 63-72. doi:10.1016/j.canlet.2018.04.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29654889/
6. Zhussupova, Aisulu, Hayashida, Tetsu, Takahashi, Maiko, Jinno, Hiromitsu, Kitagawa, Yuko. 2014. An E2F1-HOXB9 transcriptional circuit is associated with breast cancer progression. In PloS one, 9, e105285. doi:10.1371/journal.pone.0105285. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25136922/
7. Sun, Chuanhui, Deng, Hua, Li, Qiuying, Sun, Yanan, Han, Changsong. 2024. HOXB9 promotes laryngeal squamous cell carcinoma progression by upregulating MMP12. In Functional & integrative genomics, 24, 78. doi:10.1007/s10142-024-01357-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38632141/
8. Chiba, Naokazu, Ochiai, Shigeto, Gunji, Takahiro, Tomita, Koichi, Kawachi, Shigeyuki. 2022. HOXB9 mediates resistance to chemotherapy and patient outcomes through the TGFβ pathway in pancreatic cancer. In Oncotarget, 13, 747-754. doi:10.18632/oncotarget.28235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35634239/
9. Wan, Junhu, Liu, Hongyang, Feng, Quanling, Liu, Jun, Ming, Liang. 2018. HOXB9 promotes endometrial cancer progression by targeting E2F3. In Cell death & disease, 9, 509. doi:10.1038/s41419-018-0556-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29724991/
10. Zhang, Jinglin, Chen, Bonan, Wang, Yifei, To, Ka Fai, Kang, Wei. 2023. The E2F1-HOXB9/PBX2-CDK6 axis drives gastric tumorigenesis and serves as a therapeutic target in gastric cancer. In The Journal of pathology, 260, 402-416. doi:10.1002/path.6091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37272544/
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