Hmx3-KO 基因敲除小鼠

HMX3，也称为H6家族同源框3，是一种在哺乳动物中保守存在的基因，属于同源框基因家族的一部分，该家族在动物界中具有广泛的保守性。HMX3基因在哺乳动物中具有三个成员，分别是HMX1、HMX2和HMX3，这些基因在动物界中保守，是NKL簇状同源框基因家族的一部分。HMX基因在远缘物种，如果蝇和小鼠中的表达区域表明，它们在进化过程中可能具有祖先功能，参与颅脑中央神经系统的发育。在脊椎动物的进化过程中，HMX基因似乎被招募到内耳形态发生和前庭内耳感觉和支持细胞类型特异性等额外角色中。由于HMX基因家族来自共同的祖先，因此成为研究功能重叠和基因家族中多个基因独特角色的强有力候选者。

HMX3基因在哺乳动物中的功能主要通过定向基因突变进行研究。HMX2和HMX3基因在耳蜗管感觉和分泌上皮中表达正常，但在HMX3基因敲除小鼠中，由于囊和球囊的传入感觉细胞耗尽，以及水平半规管嵴的完全丧失，以及囊和球囊内淋巴囊的融合成一个共同的囊球囊腔，表现出异常的转圈行为和严重的前庭缺陷。HMX3基因敲除雌性小鼠中，大多数存在生殖缺陷。HMX3基因敲除雌性小鼠可以被受精，其胚胎可以正常进行着床前的发育，但胚胎无法在HMX3基因敲除的子宫中成功着床，随后死亡。将突变HMX3子宫角中的着床前胚胎转移到野生型假孕雌性小鼠中，可以导致成功的妊娠，表明HMX3基因敲除子宫无法支持正常的着床后妊娠。分子分析显示，HMX基因、Wnt和LIF基因在HMX3基因敲除子宫中的表达受到干扰。有趣的是，HMX1和HMX2在HMX3基因敲除子宫中的表达下调，表明在妊娠过程中三种HMX基因之间存在层次关系[1]。

HMX3基因在发育中的神经系统中的表达表明，它在神经系统发育中发挥重要作用。HMX3基因在发育中的神经系统中的表达区域包括神经管的神经元后细胞、下丘脑、中脑、菱脑和延髓的离散区域。此外，HMX基因在感觉器官发育中也表现出表达，例如HMX2和HMX3在耳蜗囊中的表达相同，而HMX1在发育中的眼睛中强烈表达。HMX基因在成体子宫中的表达表明，它们可能参与生殖过程[4]。

HMX3基因在急性髓系白血病（AML）中的作用也得到了研究。HMX3基因在MECOM阴性KMT2A::MLLT3 AML中表现出独特的作用。HMX3基因在MECOM阴性组中是最有影响力的转录因子，与年轻年龄和KMT2A重排和KAT6A-CREBBP白血病相关。HMX3基因在健康CD34+细胞和KMT2A::MLT3细胞中的表达分析表明，HMX3基因驱动癌症相关的E2F和MYC基因程序。HMX3基因在健康CD34+细胞中的表达抑制了单核细胞的形成，但在KMT2A::MLLT3患者细胞中沉默HMX3基因导致细胞周期阻滞、单核细胞分化和凋亡。因此，HMX3基因是KMT2A::MLLT3 AML中的白血病特异性脆弱性[2]。

HMX3基因在结直肠癌（CRC）中的作用也得到了研究。HMX3基因在CRC中表达下调，与CRC患者的生存率负相关。功能分析表明，HMX3基因过表达抑制了CRC细胞的增殖、迁移和侵袭，而HMX3基因敲低则增强了这些过程。此外，HMX3基因过表达也抑制了肿瘤的生长。通过生物信息学和蛋白质印迹分析，初步揭示了HMX3基因参与凋亡和KRAS信号通路。机制上，泛素特异性蛋白酶38（USP38）被鉴定为HMX3基因的新的翻译后调节因子，可以直接与HMX3基因相互作用，通过去泛素化稳定其蛋白质表达。此外，USP38基因沉默促进CRC细胞增殖、迁移和侵袭的作用被HMX3基因过表达所阻断。因此，USP38/HMX3轴是CRC治疗的新候选者[3]。

HMX3基因在胚胎内耳发育中的作用也得到了研究。HMX3基因在胚胎内耳发育中表达，参与前庭的形成和发育。HMX3基因敲除小鼠表现出前庭缺陷，包括囊和球囊的传入感觉细胞耗尽，以及水平半规管嵴的完全丧失，以及囊和球囊内淋巴囊的融合成一个共同的囊球囊腔。此外，HMX3基因敲除小鼠也表现出生殖缺陷，其胚胎无法在HMX3基因敲除的子宫中成功着床。这些结果表明，HMX3基因在内耳形态发生和妊娠过程中发挥重要作用[1]。

综上所述，HMX3基因是一种在哺乳动物中保守存在的基因，属于同源框基因家族的一部分，在动物界中具有广泛的保守性。HMX3基因在哺乳动物中的功能主要包括参与内耳形态发生和前庭内耳感觉和支持细胞类型特异性、胚胎内耳发育、神经系统发育、生殖过程以及AML和CRC等疾病的发生发展。HMX3基因的研究有助于深入理解其在生物学功能和疾病发生中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。