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Hmgn2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
high mobility group nucleosomal binding domain 2
基因别称
HMG-17，Hmg17
染色体号
Chr 4 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_016957.3 | Ensembl: ENSMUST00000102553
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1~6
敲除长度
~2267 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:96136Mice homozygous for a knock-out allele are viable.
Hmgn2（High Mobility Group Nucleosomal 2）是一种染色体蛋白，属于高迁移率族（HMG）蛋白家族。HMG蛋白是一类能够与DNA和组蛋白结合的非组蛋白染色体蛋白，它们在调节染色质结构和基因表达方面发挥重要作用。Hmgn2蛋白具有一个典型的HMG-box结构域，使其能够与核小体上的组蛋白结合，并影响染色质的折叠和展开。Hmgn2的表达在发育过程中受到调控，其在多种生物学过程中发挥重要作用，包括牙齿发育、红系分化、肿瘤免疫、炎症反应和胚胎植入等。
在牙齿发育方面，Hmgn2通过与转录因子Lef-1和Pitx2的相互作用抑制基因转录，从而调节早期发育。研究发现，Hmgn2能够与Lef-1等转录因子结合，抑制其DNA结合活性，进而影响相关基因的表达。此外，Hmgn2还与开放染色质标记H4K5ac和H3K4me2相关联，表明其在调控基因表达方面具有重要作用。此外，microRNA（miR）-23a和miR-23b能够直接靶向Hmgn2，促进多个基因启动子的转录激活，包括牙釉蛋白启动子。在体内研究中，降低Hmgn2的表达导致牙釉蛋白表达增加，这是由于Pitx2、Dlx2、Lef-1和FoxJ1转录活性的增加所致。这些结果表明，Hmgn2在牙齿发育过程中通过其与多种转录因子的相互作用调节基因表达[1]。
在结肠癌中，Hmgn2表达水平较低。研究发现，Hmgn2与其他7个基因共同构建了一个8基因签名，能够预测结肠癌患者的预后。该基因签名在不同数据集中表现出良好的稳健性，并且Hmgn2的表达与结肠癌患者的临床变量相关。此外，全基因组分析表明，STOX1突变频率最高，基因组甲基化对HEYL、FAM69A和STOX1基因表达有显著影响。FBXL5与抗肿瘤和免疫治疗密切相关，而HEYL、FYN、FAM69A和RTN2基因的表达与EMT通路的激活相关，LGALS4和STOX1则与EMT通路的抑制相关。这些结果表明，Hmgn2在结肠癌的发生和发展中发挥重要作用，并可能成为结肠癌诊断和治疗的新靶点[2]。
在红系分化过程中，miR-144和其靶基因Hmgn2共同调控染色质结构。研究发现，miR-144的缺失导致红细胞成熟过程中染色质凝聚能力受损。Hmgn2是miR-144的多个靶标之一，其通过调控染色质结构影响红系分化。在斑马鱼和人诱导多能干细胞来源的红系细胞中，Hmgn2的缺失能够部分挽救miR-144缺失表型。这些结果表明，miR-144和Hmgn2共同构成了调控红细胞终末分化的遗传调控回路[3]。
Hmgn2还能够增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现，Hmgn2能够识别肿瘤细胞，并增强免疫细胞抗肿瘤效果。通过构建重组Hmgn2基因的慢病毒载体，建立重组T细胞（HMGN2-T细胞），并观察其抗肿瘤效果。研究发现，HMGN2-T细胞具有分泌细胞因子和杀伤肿瘤细胞的能力。这些结果表明，Hmgn2在肿瘤免疫中发挥重要作用，并可能成为肿瘤治疗的新靶点[4]。
在乳腺癌中，Hmgn2的去乙酰化由HDAC6促进，从而增强Stat5a的转录活性，进而调控乳腺癌的生长。研究发现，HDAC6的抑制能够增强HMGN2的乙酰化，降低Stat5a介导的信号传导，进而抑制乳腺癌的生长。此外，HMGN2在正常乳腺组织中高度乙酰化，而在乳腺癌组织和淋巴结转移中则去乙酰化，提示靶向HMGN2去乙酰化可能是乳腺癌治疗的新策略[5]。
在非结核分枝杆菌感染中，Hmgn2通过调节M1巨噬细胞极化影响细菌的存活。研究发现，非结核分枝杆菌临床分离株能够显著诱导M1巨噬细胞极化，并产生一氧化氮（NO）等炎症因子。Hmgn2在非结核分枝杆菌激活的M1巨噬细胞极化过程中自发诱导表达。功能研究表明，Hmgn2缺陷的非结核分枝杆菌感染巨噬细胞中，M1标记基因表达和NO的产生增加，这是由于NF-κB和MAPK信号通路的增强激活。此外，Hmgn2的沉默还能够增强IFNγ诱导的M1巨噬细胞极化。这些结果表明，Hmgn2在调节非结核分枝杆菌感染巨噬细胞的抗微生物免疫中发挥重要作用[6]。
在炎症反应中，Hmgn2介导LPS诱导的β-防御素的表达。研究发现，下调Hmgn2的表达能够降低小鼠β-防御素3和4（mBD-3和mBD-4）的表达水平，而对mBD-1的表达没有显著影响。在LPS处理的组中，小鼠Hmgn2和mBD-1的表达没有显著变化，而mBD-3和mBD-4的表达显著增加，尤其是在mBD-3的表达方面。Hmgn2 shRNA干扰导致mBD-3和mBD-4的表达降低，而mBD-1的表达没有显著变化。这些结果表明，Hmgn2是LPS诱导的mBD反应的组成部分[7]。
在ER+乳腺癌中，催乳素通过STAT5A/HDAC6/HMGN2信号通路调控基因表达。研究发现，催乳素能够诱导STAT5A与增强子结合，从而特异性地调控目标基因的表达。此外，HDAC6和HMGN2与STAT5A结合的增强子富集了雌激素反应元件，而STAT5A单独结合的增强子则没有。基因集富集分析显示，ERα调节基因与催乳素调节基因存在显著重叠。在体外和体内乳腺癌模型中，HDAC6抑制剂ACY-241能够抑制STAT5A在增强子上的结合以及催乳素诱导的基因表达。这些结果表明，STAT5A/HDAC6/HMGN2信号通路在ER+乳腺癌中发挥重要作用，并可能成为乳腺癌治疗的新靶点[8]。
在胚胎植入和蜕膜化过程中，Hmgn2发挥重要作用。研究发现，Hmgn2在妊娠第4天主要积累在子宫腔上皮细胞中，并在妊娠第5天在植入部位的亚腔基质细胞中表达。Hmgn2的表达在胚胎植入和蜕膜化过程中受到雌激素和孕酮的调节。此外，Hmgn2的沉默能够影响子宫上皮细胞的粘附反应和基质细胞的分化和增殖。这些结果表明，Hmgn2在胚胎植入和蜕膜化过程中发挥重要作用[9]。
在红系分化过程中，Hmgn2的表达水平较高，其表达与红系细胞的成熟程度相关。研究发现，Hmgn2的表达在未成熟红系祖细胞中比成熟红系细胞高10倍以上，提示Hmgn2可能抑制红系分化。在Friend红白血病细胞和胎肝红系细胞中，Hmgn2的过表达导致成熟红系细胞数量减少，未成熟红系细胞数量增加，并下调了红系转录因子Gata1和Klf1的表达。这些结果表明，Hmgn2可能通过增强DNA复制和/或阻止有丝分裂进入S期来抑制红系分化[10]。
综上所述，Hmgn2在多种生物学过程中发挥重要作用，包括牙齿发育、红系分化、肿瘤免疫、炎症反应、胚胎植入和蜕膜化等。Hmgn2通过与转录因子、miRNA和组蛋白去乙酰化酶等分子的相互作用，调控基因表达和染色质结构。Hmgn2的研究有助于深入理解染色质调控和基因表达的生物学功能，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Eliason, Steven, Su, Dan, Pinho, Flavia, Bustin, Michael, Amendt, Brad A. 2022. HMGN2 represses gene transcription via interaction with transcription factors Lef-1 and Pitx2 during amelogenesis. In The Journal of biological chemistry, 298, 102295. doi:10.1016/j.jbc.2022.102295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35872015/
2. Jiang, Chunhui, Liu, Ye, Wen, Siyuan, Xu, Chunjie, Gu, Lei. 2021. In silico development and clinical validation of novel 8 gene signature based on lipid metabolism related genes in colon adenocarcinoma. In Pharmacological research, 169, 105644. doi:10.1016/j.phrs.2021.105644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33940186/
3. Kretov, Dmitry A, Folkes, Leighton, Mora-Martin, Alexandra, Murphy, George J, Cifuentes, Daniel. 2024. The miR-144/Hmgn2 regulatory axis orchestrates chromatin organization during erythropoiesis. In Nature communications, 15, 3821. doi:10.1038/s41467-024-47982-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38714702/
4. Li, Huanhuan, Wu, Xueqiang, Bu, Dingfang, Liu, Yufeng, Zhu, Ping. 2022. Recombinant jurkat cells (HMGN2-T cells) secrete cytokines and inhibit the growth of tumor cells. In Journal of molecular histology, 53, 741-751. doi:10.1007/s10735-022-10084-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35861945/
5. Medler, Terry R, Craig, Justin M, Fiorillo, Alyson A, Harrell, J Chuck, Clevenger, Charles V. 2016. HDAC6 Deacetylates HMGN2 to Regulate Stat5a Activity and Breast Cancer Growth. In Molecular cancer research : MCR, 14, 994-1008. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27358110/
6. Wang, Xinyuan, Chen, Shanze, Ren, Hongyu, Wang, Xiaoying, Huang, Ning. 2019. HMGN2 regulates non-tuberculous mycobacteria survival via modulation of M1 macrophage polarization. In Journal of cellular and molecular medicine, 23, 7985-7998. doi:10.1111/jcmm.14599. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31596045/
7. Deng, Lu-Xia, Wu, Gui-Xia, Cao, Yue, Tang, Xiao-Hai, Huang, Ning. . The chromosomal protein HMGN2 mediates the LPS-induced expression of β-defensins in mice. In Inflammation, 35, 456-73. doi:10.1007/s10753-011-9335-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21594618/
8. Craig, Justin M, Turner, Tia H, Harrell, J Chuck, Clevenger, Charles V. . Prolactin Drives a Dynamic STAT5A/HDAC6/HMGN2 Cis-Regulatory Landscape Exploitable in ER+ Breast Cancer. In Endocrinology, 162, . doi:10.1210/endocr/bqab036. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33589921/
9. Li, Dang-Dang, Yue, Liang, Yang, Zhan-Qing, Zheng, Lian-Wen, Guo, Bin. 2017. Evidence For Hmgn2 Involvement in Mouse Embryo Implantation and Decidualization. In Cellular physiology and biochemistry : international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology, 44, 1681-1695. doi:10.1159/000485775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29216626/
10. Kulkeaw, Kasem, Inoue, Tomoko, Mizuochi, Chiyo, Ishihama, Yasushi, Sugiyama, Daisuke. . Ectopic expression of Hmgn2 antagonizes mouse erythroid differentiation in vitro. In Cell biology international, 36, 195-202. doi:10.1042/CBI20110169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21988615/
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