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Hipk2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
homeodomain interacting protein kinase 2
基因别称
1110014O20Rik，B230339E18Rik，Stank
染色体号
Chr 6 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_010433.2 | Ensembl: ENSMUST00000161779
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~5
敲除长度
~3.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1314872Homozygous null mice display decreased apoptosis and increased neuron numbers in the trigeminal ganglion.
HIPK2（Homeodomain-Interacting Protein Kinase 2）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞信号传导和基因表达调控中发挥着关键作用。作为一种进化上保守的蛋白质，HIPK2参与调节多种细胞过程，包括DNA损伤反应、细胞凋亡、缺氧信号传导和细胞增殖。HIPK2通过磷酸化并调节多种转录调节因子和染色质修饰因子，影响细胞命运和增殖。HIPK2的功能多样性与其广泛的互作蛋白组有关，使其能够在不同细胞环境中发挥不同的作用。
研究表明，HIPK2在心肌梗死（MI）中具有保护作用。运动可以下调心脏中的HIPK2蛋白水平，而MI则导致HIPK2水平升高。在体外实验中，抑制HIPK2可以防止缺氧/葡萄糖剥夺/再灌注（OGD/R）诱导的新生大鼠心肌细胞（NRCMs）和人胚胎干细胞衍生的心肌细胞（hESC-CMs）的细胞凋亡。HIPK2抑制剂处理的小鼠和HIPK2基因敲除小鼠在急性MI后减少了梗死面积，并保留了MI重塑中的心脏功能。这些发现表明，HIPK2的抑制通过降低P-P53来减弱心肌细胞凋亡，并保护MI[1]。
HIPK2的环状RNA（circRNA）形式在人类和小鼠中均存在，并且比相应的线性mRNA更稳定。这些circRNA可能作为竞争性内源性RNA发挥作用，通过siRNA介导的降解来调节基因表达。HIPK2和HIPK3的circRNA均来自它们的第二个外显子，且在人类和小鼠中均有发现[2]。
在癌症生物学和治疗中，HIPK2的作用更为复杂。HIPK2的传统角色被认为是肿瘤抑制因子，因为它具有p53依赖性的促凋亡活性，并且在许多肿瘤类型中下调。然而，最新的研究发现，HIPK2在癌症发生中的作用可以从肿瘤抑制到致癌，这强烈依赖于细胞环境。HIPK2的多种改变（下调、上调、突变和/或定位改变）在不同的癌症类型中都有发现。此外，HIPK2受到癌症相关miRNA的调节，这些miRNA可能影响HIPK2的表达和功能[3]。
HIPK2通过p53依赖性和非依赖性机制抑制MDM2基因和蛋白的表达。在野生型p53细胞中，HIPK2依赖的p53Ser46磷酸化选择性地在转录水平上抑制MDM2。此外，HIPK2在体外和体内与MDM2相互作用，并促进MDM2的核输出和蛋白酶体降解，在不表达p53的细胞环境中。这种p53非依赖性效应可能由HIPK2的催化活性介导，并且发现HIPK2在体外磷酸化MDM2。DNA损伤后，通过RNA干扰耗尽HIPK2会消除MDM2蛋白的降解。这些发现表明，HIPK2通过转录水平（通过p53Ser46磷酸化）和转录后水平（通过p53非依赖性的亚细胞重新定位和蛋白酶体降解）来调节MDM2活性[4]。
HIPK2通过多种翻译后修饰（PTM）受到严格控制，包括磷酸化、小泛素样修饰、乙酰化和泛素化。这些修饰影响HIPK2的活性、定位和稳定性，从而调节其作为细胞增殖和存活调节因子的生理功能。HIPK2的失调可能导致细胞群增殖增加，如癌症或纤维化。不适当的表达、修饰或定位的HIPK2可能是这些增殖性疾病的原因[5]。
基因表达分析揭示了与糖尿病相关的基因特征。在胰腺中，与1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）相关的基因表达改变被发现。HIPK2、KLF5、STAT1和STAT3等转录因子被认为与这些改变相关。HIPK2的失调可能与β细胞功能障碍有关，从而影响糖尿病的发生和发展[6]。
HIPK2的表达与结直肠癌的进展相关。HIPK2阳性细胞的百分比随着肿瘤的进展而增加，与肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期显著相关，并且与较差的预后相关。此外，高HIPK2表达与KRAS突变显著相关，而与其他癌症相关基因无关。HIPK2与KRAS信号通路的激活相关，参与肿瘤的生长和进展。这些发现表明，HIPK2可能是结直肠癌的预后生物标志物候选物，并且与KRAS信号网络之间存在着之前未知的功能性联系[7]。
HIPK2的染色质靶向导致乙酰化依赖性染色质解压缩。HIPK2与多种转录因子和染色质调节蛋白相互作用，以指导不同的基因表达程序。HIPK2的染色质靶向导致异染色质区域的解压缩，并伴随着H3K27me3染色质标记的消失、CBP和p300乙酰转移酶的招募以及H3K18和H4K5组蛋白乙酰化的增加。HIPK2介导的染色质解压缩强烈受到CBP/p300抑制剂和JQ1的抑制，这表明乙酰化在这个过程中起着因果作用。HIPK2的染色质靶向对基础转录只有轻微的影响，但它作为转录共激活因子，强烈地增强了雌激素触发的基因表达[8]。
miR-221-3p作为HIPK2的直接靶点，促进糖尿病伤口愈合。miR-221-3p在体外促进人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的活力、迁移和毛细血管样管状形成。在高葡萄糖培养的HUVECs中，HIPK2的表达上调，HIPK2是miR-221-3p的预测靶点，可能降低血管生成。HIPK2的敲低增强了高葡萄糖抑制的HUVEC活力、迁移和管状形成，抵消了高葡萄糖的影响。miR-221-3p模拟物的皮下注射促进了糖尿病小鼠的伤口愈合，并抑制了伤口边缘组织中HIPK2的表达。这些发现表明，HIPK2作为miR-221-3p的直接靶点，在糖尿病伤口愈合中发挥调节作用，可能是糖尿病足溃疡的潜在治疗靶点[9]。
高血糖会触发HIPK2蛋白的降解。高血糖通过复杂的蛋白级联反应导致HIPK2下调，从而损害HIPK2诱导的p53凋亡活性。高血糖触发的HIPK2蛋白下调可以通过蛋白酶体抑制剂MG132和蛋白磷酸酶抑制剂Calyculin A（CL-A）和Okadaic Acid（OA）来挽救。研究发现，蛋白磷酸酶2A（PP2A）在HG条件下诱导HIPK2降解。PP2A对HIPK2蛋白降解的影响部分归因于缺氧诱导因子-1（HIF-1）活性，HIF-1已被证明通过多种泛素连接酶诱导HIPK2的蛋白酶体降解。这些发现揭示了糖尿病/肥胖与肿瘤对治疗的耐药性之间的新联系[10]。
综上所述，HIPK2是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调节多种细胞过程，包括DNA损伤反应、细胞凋亡、缺氧信号传导和细胞增殖。HIPK2的功能多样性使其能够在不同细胞环境中发挥不同的作用，从肿瘤抑制到致癌。HIPK2的失调可能导致细胞群增殖增加，如癌症或纤维化。HIPK2的研究有助于深入理解细胞信号传导和基因表达调控的机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Zhou, Qiulian, Deng, Jiali, Yao, Jianhua, Sluijter, Joost Pg, Xiao, Junjie. 2021. Exercise downregulates HIPK2 and HIPK2 inhibition protects against myocardial infarction. In EBioMedicine, 74, 103713. doi:10.1016/j.ebiom.2021.103713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34837851/
2. Jeck, William R, Sorrentino, Jessica A, Wang, Kai, Marzluff, William F, Sharpless, Norman E. 2012. Circular RNAs are abundant, conserved, and associated with ALU repeats. In RNA (New York, N.Y.), 19, 141-57. doi:10.1261/rna.035667.112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23249747/
3. Conte, Andrea, Valente, Valeria, Paladino, Simona, Pierantoni, Giovanna Maria. 2022. HIPK2 in cancer biology and therapy: Recent findings and future perspectives. In Cellular signalling, 101, 110491. doi:10.1016/j.cellsig.2022.110491. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36241057/
4. Di Stefano, Valeria, Mattiussi, Marina, Sacchi, Ada, D'Orazi, Gabriella. 2005. HIPK2 inhibits both MDM2 gene and protein by, respectively, p53-dependent and independent regulations. In FEBS letters, 579, 5473-80. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16212962/
5. Saul, Vera V, Schmitz, M Lienhard. 2013. Posttranslational modifications regulate HIPK2, a driver of proliferative diseases. In Journal of molecular medicine (Berlin, Germany), 91, 1051-8. doi:10.1007/s00109-013-1042-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23616089/
6. Farrim, M I, Gomes, A, Milenkovic, D, Menezes, R. 2024. Gene expression analysis reveals diabetes-related gene signatures. In Human genomics, 18, 16. doi:10.1186/s40246-024-00582-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38326874/
7. Di Segni, Micol, Virdia, Ilaria, Verdina, Alessandra, Soddu, Silvia, Di Rocco, Giuliana. . HIPK2 Cooperates with KRAS Signaling and Associates with Colorectal Cancer Progression. In Molecular cancer research : MCR, 20, 686-698. doi:10.1158/1541-7786.MCR-21-0628. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35082165/
8. Haas, Jana, Bloesel, Daniel, Bacher, Susanne, Kracht, Michael, Schmitz, M Lienhard. 2020. Chromatin Targeting of HIPK2 Leads to Acetylation-Dependent Chromatin Decondensation. In Frontiers in cell and developmental biology, 8, 852. doi:10.3389/fcell.2020.00852. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32984337/
9. Yu, Qiqi, Liu, Lei, Zhang, Xin, Shen, Bing, Zhang, Qiu. 2021. MiR-221-3p targets HIPK2 to promote diabetic wound healing. In Microvascular research, 140, 104306. doi:10.1016/j.mvr.2021.104306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34973299/
10. Baldari, Silvia, Garufi, Alessia, Granato, Marisa, Cirone, Mara, D'Orazi, Gabriella. . Hyperglycemia triggers HIPK2 protein degradation. In Oncotarget, 8, 1190-1203. doi:10.18632/oncotarget.13595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27901482/
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