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Hey1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif 1
基因别称
CHF2，HRT1，Herp2，Hesr1，bHLHb31，hesr-1
染色体号
Chr 3 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_010423 | Ensembl: ENSMUST00000042412
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1~5
敲除长度
~5.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1341800Homozygous null mice are healthy and fertile with no major developmental defects.
基因Hey1，全称为hairy/enhancer of split related with YRPW motif 1，属于基本的螺旋-环-螺旋家族转录因子，该家族在细胞分化和发育过程中发挥着重要作用。Hey1基因编码的蛋白质在胚胎发育、血管生成、神经系统和心脏的形成等方面具有关键作用。Hey1通过与DNA的结合，调控特定基因的表达，进而影响细胞的生物学行为和发育进程。
Hey1在血管生成过程中起着重要的调节作用。研究发现，Hey1在发育过程中的血管生成中扮演着关键角色，它通过抑制血管生成相关基因的表达，如受体酪氨酸激酶（RTKs）和Notch信号通路成分，来抑制血管生成。此外，Hey1的SUMO化修饰可以调节其转录活性，进而影响血管生成过程。Hey1的SUMO化修饰可以促进Hey1同源二聚体的形成，从而维持其与DNA结合的能力，发挥转录抑制因子的功能。在血管生成过程中，Hey1的SUMO化修饰受到促血管生成刺激的调节，导致Hey1的去SUMO化，进而与HES1形成异源二聚体，导致其DNA结合能力丧失，血管生成抑制作用减弱[1]。
Hey1基因的多态性也会对其生物学功能产生影响。研究发现，Hey1基因的一个自然发生的非同义多态性Leu94Met，将Hey1从雄激素受体核心pressor转化为雄激素受体co-activator，而不影响其内在的转录抑制结构域。此外，Leu94Met多态性还消除了Hey1介导的p53激活，抑制了Hey1诱导的p53依赖性细胞周期阻滞和异常细胞分化。这些发现表明，Leu94Met多态性可以显著改变Hey1的生物学活性，并可能影响致癌过程[2]。
Hey1还与其他信号通路相互作用，如Notch信号通路。COUP-TFII是类固醇/甲状腺激素受体超家族的一员，它可能参与肥胖的发病机制。研究发现，COUP-TFII通过下调Notch信号通路靶基因Hey1的表达，发挥抗脂肪生成作用。在3T3-F442A前脂肪细胞中敲低Coup-tfII基因，导致其分化为成熟脂肪细胞，这与其Notch信号通路靶基因Hey1的上调有关。此外，在肥胖和瘦脂肪组织中，Hey1的表达存在差异，这进一步支持了COUP-TFII通过下调Hey1发挥抗脂肪生成作用的观点[3]。
Hey1-NCOA2融合基因在间叶性软骨肉瘤中较为常见，但其功能和作用机制尚不明确。研究发现，Hey1-NCOA2融合基因的表达可以调节软骨生成分化，并诱导小鼠间叶性软骨肉瘤的形成。Hey1-NCOA2融合基因的表达可以导致肿瘤细胞中Sox9的表达，Sox9是软骨生成分化的关键调节因子。此外，Hey1-NCOA2融合基因的表达还可以与Runx2相互作用，影响软骨生成分化过程。研究发现，Hey1-NCOA2融合基因的表达可以调节软骨生成分化过程中的转录程序，进而影响软骨生成分化过程[4]。
Hey1基因的突变也与某些遗传性疾病相关。8q21.11微缺失综合征是一种罕见的染色体异常，表现为反复出现的面部畸形、不同程度的智力障碍和眼部、心脏、手/脚异常。研究发现，HEY1基因是8q21.11微缺失综合征的候选基因，可能与神经发育和心脏缺陷有关。Hey1基因在胚胎发育的心脏、中枢神经系统和血管系统中发挥作用，Hey1基因的突变可能导致8q21.11微缺失综合征的特定症状[5]。
Hey1基因的表达还与肿瘤的耐药性有关。研究发现，Hey1基因的表达在顺铂耐药的非小细胞肺癌组织中上调，且高表达Hey1基因的患者在顺铂治疗后预后较差。进一步研究发现，Hey1基因的表达可以调节非小细胞肺癌细胞的顺铂敏感性，Hey1基因的表达沉默可以诱导顺铂耐药，并伴随上皮-间质转化（EMT）的变化。Hey1基因的表达沉默可以显著上调E-钙黏蛋白的表达，下调波形蛋白的表达，而Hey1基因的表达上调则导致相反的结果。这些发现表明，Hey1基因的表达可以调节顺铂耐药性，并可能通过调节EMT发挥其作用[6]。
Hey1基因还与放射治疗的耐药性相关。研究发现，阿托西汀可以通过circATIC/miR-520d-5p/Notch2-Hey1信号通路抑制胶质母细胞瘤的放射治疗耐药性。Hey1基因的表达受到circATIC和miR-520d-5p的调控，而circATIC和miR-520d-5p的表达又受到阿托西汀的调节。此外，Hey1基因的表达与Notch2的表达密切相关，Notch2是放射治疗耐药性的关键因素之一。这些发现表明，Hey1基因的表达可以通过circATIC/miR-520d-5p/Notch2信号通路影响放射治疗的耐药性[7]。
Hey1基因还参与其他生物学过程，如多巴胺转运蛋白（DAT1）基因的表达调控。研究发现，Hey1基因是一个候选的跨作用因子，它可以通过3'非编码区的多态性区域影响DAT1基因的表达。Hey1基因的转录抑制活性依赖于其bHLH和Orange结构域，而不依赖于YRPW基序。此外，Hey1基因的SNP（C386A）会导致其活性的丧失。这些发现表明，Hey1基因及其多态性可能参与多巴胺相关的多基因疾病和行为特征[8]。
Hey1基因的表达还受到血清中骨形态发生蛋白（BMP）的调控。研究发现，血清或新鲜生长培养基处理的人内皮细胞可以诱导Hey1和Hey2基因的表达。Hey1和Hey2基因的表达受到BMP受体Alk1的调控，而不受Notch信号通路的调控。这些发现表明，血清中的BMP可以诱导内皮细胞中Hey1和Hey2基因的表达，并可能通过BMP/Alk1信号通路发挥其作用[9]。
综上所述，Hey1基因在血管生成、细胞分化和发育、肿瘤的发生和发展等方面发挥着重要作用。Hey1基因的表达受到多种因素的调控，包括SUMO化修饰、基因多态性、Notch信号通路、骨形态发生蛋白等。Hey1基因的异常表达与多种疾病的发生和发展密切相关，包括肿瘤、肥胖、遗传性疾病等。Hey1基因的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Ren, Ruizhe, Ding, Sha, Ma, Kefan, Wei, Xiyang, Yu, Luyang. 2024. SUMOylation Fine-Tunes Endothelial HEY1 in the Regulation of Angiogenesis. In Circulation research, 134, 203-222. doi:10.1161/CIRCRESAHA.123.323398. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38166414/
2. Villaronga, M A, Lavery, D N, Bevan, C L, Llanos, S, Belandia, B. 2009. HEY1 Leu94Met gene polymorphism dramatically modifies its biological functions. In Oncogene, 29, 411-20. doi:10.1038/onc.2009.309. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19802006/
3. Scroyen, Ilse, Bauters, Dries, Vranckx, Christine, Lijnen, H Roger. 2015. The Anti-Adipogenic Potential of COUP-TFII Is Mediated by Downregulation of the Notch Target Gene Hey1. In PloS one, 10, e0145608. doi:10.1371/journal.pone.0145608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26719988/
4. Tanaka, Miwa, Homme, Mizuki, Teramura, Yasuyo, Maruyama, Reo, Nakamura, Takuro. 2023. HEY1-NCOA2 expression modulates chondrogenic differentiation and induces mesenchymal chondrosarcoma in mice. In JCI insight, 8, . doi:10.1172/jci.insight.160279. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37212282/
5. Ben Ayed, Ikhlas, Bouzid, Amal, Kammoun, Fatma, Kamoun, Hassen, Masmoudi, Saber. 2021. 8q21.11 microdeletion syndrome: Delineation of HEY1 as a candidate gene in neurodevelopmental and cardiac defects. In Molecular genetics & genomic medicine, 9, e1811. doi:10.1002/mgg3.1811. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34549899/
6. Hao, Y H, Luo, S Y, Wang, D Z, Tang, X B. . [Detection and analysis of HEY1-NCOA2 fusion gene in mesenchymal chondrosarcoma]. In Zhonghua bing li xue za zhi = Chinese journal of pathology, 49, 616-618. doi:10.3760/cma.j.cn112151-20190912-00498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32486542/
7. Gao, Jin, Li, Yadong, Zou, Xiaoteng, Chen, Yijiang, Wang, Zhaoxia. 2022. HEY1-mediated cisplatin resistance in lung adenocarcinoma via epithelial-mesenchymal transition. In Medical oncology (Northwood, London, England), 40, 18. doi:10.1007/s12032-022-01886-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36396748/
8. Seok, Hyun Jeong, Choi, Jae Yeon, Lee, Dong Hyeon, Shin, Incheol, Bae, In Hwa. 2024. Atomoxetine suppresses radioresistance in glioblastoma via circATIC/miR-520d-5p/Notch2-Hey1 axis. In Cell communication and signaling : CCS, 22, 532. doi:10.1186/s12964-024-01915-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39501373/
9. Fuke, Satoshi, Sasagawa, Noboru, Ishiura, Shoichi. . Identification and characterization of the Hesr1/Hey1 as a candidate trans-acting factor on gene expression through the 3' non-coding polymorphic region of the human dopamine transporter (DAT1) gene. In Journal of biochemistry, 137, 205-16. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15749835/
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