Lpar1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Lpar1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-02305

品系全称

C57BL/6JCya-Lpar1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-14745-Lpar1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Lpar1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-02305) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型
PI3K-Akt信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
lysophosphatidic acid receptor 1
基因别称
Edg2,Gpcr26,Kdt2,lpA1,vzg-1
染色体号
Chr 4 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_172989 | Ensembl: ENSMUST00000055018
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~2.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:108429Nullizygous mutations cause partial peri- and postnatal lethality, growth defects, craniofacial anomalies, and wide set eyes. Additional phenotypes include altered brain 5-HT and amino acids, reduced prepulse inhibition, impaired suckling, and increased apoptosis in sciatic nerve Schwann cells.
Lpar1,也称为Lysophosphatidic Acid Receptor 1(LPAR1),是六种已知的溶血磷脂酸(LPA)受体之一(LPA1-6)。LPA是一种在细胞外环境中存在的内源性脂质信使,能够通过G蛋白偶联受体(GPCRs)参与多种细胞功能,包括细胞增殖、迁移、存活和凋亡。Lpar1在人体几乎所有组织中都有表达,但在大脑中最为丰富,并在中枢神经系统(CNS)中的各种细胞类型中均有分布,如神经干细胞(NSCs)、少突胶质细胞、神经元、星形胶质细胞和微胶质细胞[2]。

Lpar1在神经生物学过程和脑发育中发挥重要作用,并在行为以及人类神经疾病(如神经性疼痛)的建模中具有关键作用。例如,研究表明,Lpar1基因敲除小鼠对部分坐骨神经结扎(PSNL)诱导的神经性疼痛具有保护作用,这表明LPA-Lpar1信号通路在神经性疼痛的发生中发挥着重要作用[1]。此外,Lpar1的缺失与神经发育障碍和CNS疾病有关,如脑癌、神经精神疾病、脱髓鞘疾病和神经性疼痛[2]。

在神经母细胞瘤(NB)中,Lpar1的表达下调,而LPA通过Lpar1抑制NB细胞的迁移。研究发现,敲低Lpar1会促进NB细胞的迁移并消除LPA-Lpar1介导的迁移抑制作用,这表明Lpar1可能成为NB治疗的潜在靶点[3]。

在微胶质细胞中,LPA信号轴通过MAPK依赖性途径诱导神经毒性表型。研究发现,系统性炎症诱导小鼠大脑中ATX/LPA/LPAR轴的异常稳态,而LPA介导的微胶质细胞极化会诱导神经毒性表型[4]。

Lpar1基因多态性与高血压的易感性相关。研究发现,Lpar1基因3'端非编码区域的一个单核苷酸多态性(SNP)与高血压相关,风险等位基因C与Lpar1表达增加和高血压易感性增加相关,尤其是在睡眠不足的情况下[5]。

Lpar1与肥大细胞成熟和过敏反应有关。研究发现,Lpar1的缺失会损害肥大细胞成熟并影响过敏反应。机制研究表明,肥大细胞分泌的PLA2G3作用于细胞外囊泡(EVs)以供应溶血磷脂,而纤维母细胞衍生的自体毒素(ATX)将溶血磷脂转化为LPA。随后,纤维母细胞Lpar1通过促进整合素介导的肥大细胞-纤维母细胞粘附、IL-33-ST2信号传导、L-PGDS驱动的PGD2生成和ATX-Lpar1的正反馈放大,整合了多个通路以促进肥大细胞成熟[6]。

Lpar1在前列腺癌中与免疫浸润相关,并可能成为预后生物标志物。研究发现,Lpar1在前列腺癌中表达下调,高Lpar1表达与良好的总生存期相关。Lpar1的表达与免疫浸润相关,包括CD4+ T细胞、B细胞、CD8+ T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞。此外,Lpar1的表达与趋化因子/趋化因子受体相关,表明Lpar1可能调节免疫细胞的迁移[7]。

Lpar1基因的启动子活性受HeLa E-box结合蛋白(HEB)的抑制。研究发现,Lpar1基因的5'非编码区域存在一个负性调节元件,其中包含三个E-box序列。突变这些E-box序列并随后进行瞬时表达分析表明,其中两个E-box序列作为Lpar1的负调节因子。其中一个E-box序列与HEB结合,HEB水平的调节影响了转染细胞中报告基因的转录[8]。

Lpar1在胃癌患者中是重要的细胞凋亡调节因子,并可能成为药物敏感性和免疫治疗反应的标志物。研究发现,Lpar1在胃癌相关成纤维细胞(CAFs)中表达显著上调。Lpar1的表达与肿瘤分期和特定的癌症免疫亚型相关,并且多变量分析证实Lpar1是预后不良的独立预测因子。Lpar1的表达与不同的免疫反应指标相关,包括免疫效应激活和趋化因子分泌上调。高Lpar1表达也与对I-BET151和RITA等化合物的敏感性增加相关,表明Lpar1可能作为预测药物活性的生物标志物[9]。

Lpar1在DYT-THAP1中表达上调,并与DYT-THAP1的表型和表达模式相关。研究发现,与DYT-THAP1相关的神经细胞中差异表达的基因(DEGs)在成纤维细胞中也表现出差异表达,包括转录因子和靶点(ATF4、CLN3、EIF2A、RRM1、YY1)、参与G蛋白偶联受体信号传导的基因(BDKRB2、Lpar1)以及与凋亡和DNA复制/修复相关的基因(CRADD)。此外,与神经疾病相关的基因(STXBP1、TOR1A)的表达模式在DYT-THAP1患者和对照组之间存在差异[10]。

综上所述,Lpar1在多种生物学过程和疾病中发挥重要作用。Lpar1参与调控细胞增殖、迁移、存活和凋亡,并在神经生物学过程、脑发育、神经性疼痛、神经母细胞瘤、高血压、肥大细胞成熟和过敏反应、前列腺癌、细胞凋亡调节以及DYT-THAP1等疾病中发挥重要作用。Lpar1的研究有助于深入理解LPA信号通路的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Rivera, Richard R, Lin, Mu-En, Bornhop, Emily C, Chun, Jerold. 2020. Conditional Lpar1 gene targeting identifies cell types mediating neuropathic pain. In FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 34, 8833-8842. doi:10.1096/fj.202000317R. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32929779/
2. Xiao, Dongqiong, Su, Xiaojuan, Gao, Hu, Li, Xihong, Qu, Yi. 2021. The Roles of Lpar1 in Central Nervous System Disorders and Diseases. In Frontiers in neuroscience, 15, 710473. doi:10.3389/fnins.2021.710473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34385905/
3. Liu, Xiangjun, Pei, Mengmiao, Yu, Yongbo, Wang, Xiaolin, Gui, Jingang. 2022. Reduction of LPAR1 Expression in Neuroblastoma Promotes Tumor Cell Migration. In Cancers, 14, . doi:10.3390/cancers14143346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35884407/
4. Plastira, Ioanna, Bernhart, Eva, Joshi, Lisha, Malle, Ernst, Sattler, Wolfgang. 2020. MAPK signaling determines lysophosphatidic acid (LPA)-induced inflammation in microglia. In Journal of neuroinflammation, 17, 127. doi:10.1186/s12974-020-01809-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32326963/
5. Xu, Ke, Ma, Lu, Li, Yang, Chun, Jerold, Tian, Xiao-Li. 2015. Genetic and Functional Evidence Supports LPAR1 as a Susceptibility Gene for Hypertension. In Hypertension (Dallas, Tex. : 1979), 66, 641-6. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26123684/
6. Taketomi, Yoshitaka, Higashi, Takayoshi, Kano, Kuniyuki, Aoki, Junken, Murakami, Makoto. 2024. Lipid-orchestrated paracrine circuit coordinates mast cell maturation and anaphylaxis through functional interaction with fibroblasts. In Immunity, 57, 1828-1847.e11. doi:10.1016/j.immuni.2024.06.012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39002541/
7. Shi, Jingqi, Jiang, Dongbo, Yang, Shuya, Lu, Yuchen, Yang, Kun. 2020. LPAR1, Correlated With Immune Infiltrates, Is a Potential Prognostic Biomarker in Prostate Cancer. In Frontiers in oncology, 10, 846. doi:10.3389/fonc.2020.00846. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32656075/
8. Kim, Nam-Ho, Sadra, Ali, Park, Hee-Young, Yoon, Jeong Kyo, Huh, Sung-Oh. 2019. HeLa E-Box Binding Protein, HEB, Inhibits Promoter Activity of the Lysophosphatidic Acid Receptor Gene Lpar1 in Neocortical Neuroblast Cells. In Molecules and cells, 42, 123-134. doi:10.14348/molcells.2018.0399. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30622227/
9. Dai, Ya-Jie, Tang, Hao-Dong, Jiang, Guang-Qing, Xu, Zhai-Yue. 2024. The immunological landscape and silico analysis of key paraptosis regulator LPAR1 in gastric cancer patients. In Translational oncology, 49, 102110. doi:10.1016/j.tranon.2024.102110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39182362/
10. Diaw, Sokhna Haissatou, Delcambre, Sylvie, Much, Christoph, Klein, Christine, Lohmann, Katja. 2024. DYT-THAP1: exploring gene expression in fibroblasts for potential biomarker discovery. In Neurogenetics, 25, 141-147. doi:10.1007/s10048-024-00752-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38498291/