智鼠故事 
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Gclc-KO 基因敲除小鼠
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复苏/繁育服务
基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
glutamate-cysteine ligase, catalytic subunit
基因别称
D9Wsu168e，GLCL-H，Ggcs-hs，Glclc
染色体号
Chr 9 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_010295 | Ensembl: ENSMUST00000034905
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:104990Homozygous mutant mice are embryonic lethal. One model shows lethality before E13 while another shows lethality between E7.5-E8.5. In this second model, embryos are arrested at the egg cylinder stage, fail to gastrulate, do not form mesoderm, and exhibitincreased apoptosis.
Gclc基因，也称为谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基基因，编码的是谷氨酸-半胱氨酸连接酶（GCL）的催化亚基。GCL是谷胱甘肽（GSH）生物合成中的限速酶，GSH是一种重要的细胞内抗氧化剂，负责维持细胞内的氧化还原平衡，通过清除活性氧（ROS）来保护细胞免受氧化应激的损害。GSH的生物合成对于细胞的正常生理功能和抵御各种应激条件至关重要。
在糖尿病研究中，Gclc基因的表达对于胰腺内分泌细胞的正常发育和功能至关重要。一项研究使用Pax6-Cre驱动小鼠系删除了所有胰腺内分泌祖细胞中的Gclc基因表达。研究发现，Gclc基因敲除小鼠在断奶后表现出与年龄相关的进行性糖尿病表型，表现为血糖显著升高和血浆胰岛素水平降低。这种严重的糖尿病表型之前是胰岛的病理性改变。Gclc基因敲除小鼠的胰岛表现出胰岛特异性细胞空泡化、胰岛细胞数量减少以及胰岛激素表达的改变。新断奶小鼠的胰岛显示出葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损、胰岛素激素基因表达降低、氧化应激增加和细胞衰老标志物增加。这些结果表明GSH生物合成对于小鼠胰岛的正常发育至关重要，并且保护胰岛细胞免受氧化应激引起的细胞衰老可能可以预防胚胎发生期间的异常胰岛细胞损伤[1]。
在皮肤病研究中，Gclc基因的多态性与银屑病的风险和临床特征相关。一项研究发现，Gclc基因中六个常见的单核苷酸多态性（SNP）与银屑病的风险相关。这些多态性还与银屑病的临床特征相关，例如早期发病、银屑病三联征和皮肤病变的具体定位。这项研究首次表明，Gclc基因的多态性与银屑病的风险显著相关，并与银屑病的临床特征有关[2]。
在流感研究中，H1N1流感病毒感染通过NRF2-KEAP1-GCLC信号通路在鼻黏膜上皮细胞中诱导铁死亡。研究发现，H1N1病毒感染导致鼻上皮细胞中铁死亡相关基因和代谢物的差异表达。此外，还观察到Nrf2/KEAP1表达、GCLC表达和谷氨酰胺代谢的显著减少。通过构建GCLC过表达载体和GCLC和Keap1的shRNAs，确定了NRF2-KEAP1-GCLC信号通路在H1N1病毒诱导的铁死亡中的作用。这项研究揭示了H1N1病毒通过NRF2-KEAP1-GCLC信号通路和谷氨酰胺代谢诱导鼻上皮细胞铁死亡，从而导致鼻黏膜上皮炎症的机制[3]。
在肺癌研究中，Gclc基因被认为是铁死亡相关基因，与肺癌患者的预后相关。研究发现，Gclc基因的高表达与肺癌患者的较差预后相关。Gclc基因的表达在肺癌细胞系中上调，沉默Gclc基因可以加速铁死亡并降低肺癌细胞的增殖和侵袭。这项研究建立了一个新的铁死亡相关基因签名，并发现了一个关键的基因Gclc，它可能是肺癌患者新的预后生物标志物，并为肺癌患者提供了潜在的治疗靶点[4]。
在结直肠癌研究中，SNORA56通过促进GCLC的翻译来抑制铁死亡并促进结直肠癌的增殖。研究发现，SNORA56在结直肠癌组织和血浆中升高，并与结直肠癌的预后相关。SNORA56缺陷的结直肠癌损害了增殖并触发了铁死亡，导致肿瘤发生减少。机制上，SNORA56介导28S rRNA的假尿苷化，并促进谷氨酸半胱氨酸连接酶（GCLC）的翻译，GCLC是谷胱甘肽生物合成中的必需限速酶，可以通过抑制脂质过氧化来抑制铁死亡。因此，SNORA56/28S rRNA/GCLC轴通过抑制细胞过氧化物的积累来刺激结直肠癌的进展，它可能在结直肠癌中提供生物标志物和治疗应用[5]。
在长寿研究中，Gclc基因的过表达对果蝇转录组和生物功能的年龄相关变化有影响。研究发现，Gclc基因的神经元过表达可以延长果蝇的寿命，并影响年龄相关转录组的动态变化，以及与寿命、应激抵抗、运动活性、昼夜节律和生育能力相关的生物功能。Gclc基因的过表达减缓了运动活性和昼夜节律的年龄相关下降，以及对应激处理的抵抗力。这项研究表明，Gclc基因的过表达可以诱导与寿命延长相关的转录组变化，并揭示了与年龄相关生物功能下降相关的通路[6]。
在银屑病研究中，铁死亡相关基因与银屑病的发生机制相关。研究发现，铁死亡相关基因与免疫和自噬调节相关。此外，还发现了一些药物可以靶向这些基因，这可能为银屑病的治疗提供新的思路[7]。
在肺结核研究中，Gclc基因的-129C/T单核苷酸多态性与肺结核患者的氧化应激易感性相关。研究发现，肺结核患者中Gclc基因的C/T基因型频率为36.4%。这表明Gclc基因的多态性可能与肺结核患者的氧化应激易感性相关[8]。
在急性肾损伤研究中，Gclc基因是受损远端肾单位的一个潜在标记。研究发现，Gclc基因在各种急性肾损伤模型中表达上调。此外，Gclc基因在远端肾单位中特异性表达，并在损伤亚型中上调。抑制Gclc基因表达可以加剧缺血再灌注诱导的急性肾损伤。这项研究结果表明Gclc基因是受损远端肾单位的一个潜在标记[9]。
在基因调控研究中，Gclc基因的启动子区域包含一个E-box基序，作为转录抑制因子。研究发现，E-box基序在Gclc基因的启动子区域被发现，并且可以与USF1和USF2结合，抑制Gclc基因的表达。这表明E-box是Gclc基因启动子中的一个重要转录抑制因子[10]。
综上所述，Gclc基因在多种生物学过程中发挥重要作用，包括糖尿病、银屑病、流感、肺癌、结直肠癌、长寿、银屑病、肺结核和急性肾损伤。Gclc基因的表达和调控对于细胞的正常生理功能和抵御各种应激条件至关重要。未来的研究可以进一步探讨Gclc基因在疾病发生和发展中的作用，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Davidson, Emily A, Chen, Ying, Singh, Surendra, Thompson, David C, Vasiliou, Vasilis. 2023. Endocrine pancreas-specific Gclc gene deletion causes a severe diabetes phenotype. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.06.13.544855. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37398356/
2. Efanova, Ekaterina, Bushueva, Olga, Saranyuk, Roman, Solodilova, Maria, Polonikov, Alexey. 2023. Polymorphisms of the GCLC Gene Are Novel Genetic Markers for Susceptibility to Psoriasis Associated with Alcohol Abuse and Cigarette Smoking. In Life (Basel, Switzerland), 13, . doi:10.3390/life13061316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37374099/
3. Liu, Chengcheng, Wu, Xinhao, Bing, Xin, Zhao, Miaoqing, Xia, Ming. 2023. H1N1 influenza virus infection through NRF2-KEAP1-GCLC pathway induces ferroptosis in nasal mucosal epithelial cells. In Free radical biology & medicine, 204, 226-242. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2023.05.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37146698/
4. Luo, Lianxiang, Zhang, Zhentao, Weng, Yanmin, Zeng, Jiayan. 2022. Ferroptosis-Related Gene GCLC Is a Novel Prognostic Molecular and Correlates with Immune Infiltrates in Lung Adenocarcinoma. In Cells, 11, . doi:10.3390/cells11213371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36359768/
5. Xu, Chang, Bian, Zhixuan, Wang, Xinyue, Zhu, Xiaoli, Pan, Qiuhui. 2023. SNORA56-mediated pseudouridylation of 28 S rRNA inhibits ferroptosis and promotes colorectal cancer proliferation by enhancing GCLC translation. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 42, 331. doi:10.1186/s13046-023-02906-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38049865/
6. Moskalev, Alexey, Shaposhnikov, Mikhail, Proshkina, Ekaterina, Krasnov, George, Kudryavtseva, Anna. 2016. The influence of pro-longevity gene Gclc overexpression on the age-dependent changes in Drosophila transcriptome and biological functions. In BMC genomics, 17, 1046. doi:10.1186/s12864-016-3356-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28105938/
7. Wu, Man-Ning, Zhou, Dong-Mei, Jiang, Chun-Yan, Han, Tao, Zhou, Li-Jia-Ming. 2023. Genetic analysis of potential biomarkers and therapeutic targets in ferroptosis from psoriasis. In Frontiers in immunology, 13, 1104462. doi:10.3389/fimmu.2022.1104462. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36685512/
8. Yuniastuti, Ari, Susanti, R, Mustikaningtyas, Dewi. . Polymorphism of Glutamate-Cysteine Ligase Subunit Catalytic (GCLC) Gene in Pulmonary Tuberculosis Patients. In Pakistan journal of biological sciences : PJBS, 20, 397-402. doi:10.3923/pjbs.2017.397.402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29023060/
9. Li, Yinzheng, Ma, Shulin, Wang, Zheng, Zeng, Rui, Yao, Ying. 2024. Gclc as a Marker for Injured Distal Nephron in Ischemia-Reperfusion Induced Acute Kidney Injury. In Journal of inflammation research, 17, 527-540. doi:10.2147/JIR.S451402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38313210/
10. Cheng, Lin-Ling, Li, Bing, Luo, Jian-Dong, Liu, Qi-Cai, Ran, Pixin. . Identification of an E-box motif as a transcriptional repressor element in the proximal promoter region of the GCLC gene in rat lung epithelial L2 cells. In Free radical biology & medicine, 39, 1030-40. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16198230/
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