智鼠故事 
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Gpd2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
glycerol phosphate dehydrogenase 2, mitochondrial
基因别称
GPDH，Gdm1，Gpd-m，Gpdh-m，TISP38
染色体号
Chr 2 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001145820 | Ensembl: ENSMUST00000169687
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~0.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:99778Homozygotes for targeted null mutations exhibit diminished hepatic ATP levels, decreased adiposity and fasting blood glucose, and, on an inbred background, reductions in preweaning viability and fertility.
Gpd2，也称为甘油磷酸穿梭酶酶GPD2，是一种在生物体内发挥重要作用的基因。GPD2编码的蛋白位于线粒体内膜的外表面，负责催化甘油-3-磷酸（G3P）转化为二羟丙酮磷酸，并伴随酶结合的FAD的还原。GPD2在细胞的能量代谢和氧化还原平衡中起着关键作用。
在巨噬细胞中，GPD2被细菌脂多糖（LPS）激活，调节葡萄糖氧化以驱动炎症反应。GPD2是甘油磷酸穿梭系统的一部分，通过增加葡萄糖氧化来促进乙酰辅酶A的生成，进而促进组蛋白乙酰化和炎症介导基因的诱导。然而，长期暴露于LPS会触发巨噬细胞的耐受性，抑制炎症反应，其中GPD2协调氧化代谢的关闭，限制乙酰辅酶A的可用性，从而抑制炎症介导基因的表达[1]。
此外，GPD2与癌症和神经干细胞维持有关。敲低GPD2基因会导致人肝细胞癌HuH-7细胞和人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的癌症干细胞特性降低。这表明GPD2可能参与了维持癌症干细胞和神经干细胞的共同机制。敲低GPD2基因还会导致SH-SY5Y细胞的形态学改变，以及神经元标记基因的表达增加，表明GPD2可能不仅与癌症相关，还与神经干细胞维持有关[2]。
在人类遗传学研究中，GPD2基因的杂合性不足与轻度非综合征性智力障碍有关。研究发现，GPD2基因在患者中的转录水平降低了约两倍，编码的mGPDH蛋白活性也降低了。这表明GPD2基因的功能缺陷可能与智力障碍有关[3]。
在酵母中，GPD2基因编码甘油-3-磷酸脱氢酶（NAD+），与GPD1基因编码的蛋白具有69%的序列相似性。GPD2基因的破坏没有发现任何明显的表型效应，而过表达GPD2基因会导致GPD酶活性略有增加。此外，GPD2基因的转录活性在细胞生长在非发酵碳源上时降低，而在暴露于高渗透压或热休克条件下没有诱导。相比之下，GPD1基因的转录活性比GPD2基因高8-17倍，并且在高渗透压条件下被诱导，与所用的应激溶质类型无关[4]。
在酵母中，GPD2启动子的活性可以通过将GPD2启动子置于具有不同再氧化NADH能力的菌株中，并应用不同的环境条件来控制。研究发现，在gpd1Δgpd2Δ菌株背景下，GPD2启动子的活性比强组成型启动子TDH3高两倍。然而，当细胞在连续模式下以0.3 h-1的生长速率培养，并在高氧条件下（即2.5 vvm的通风和800 rpm的搅拌）时，GPD2启动子不活跃。这些发现对于将GPD2启动子应用于未来的生物技术应用具有重要意义[5]。
在酵母中，通过CRISPR-Cas9技术敲除GPD2、FPS1、ADH2和DLD3基因可以显著提高乙醇产量。代谢通量分析表明，工程菌株的碳通量向乙醇转化的比例从60.969增加到63.379。RNA-Seq转录组分析显示，工程菌株中有472个差异表达基因，其中195个基因上调，277个基因下调。上调基因主要富集在碳水化合物的能量代谢途径，而下调基因主要富集在酸代谢途径。这表明GPD2等基因的敲除导致碳通量的重新分配，从而提高了乙醇产量[6]。
在Immp2l基因敲除小鼠中，GPD2基因的缺失与抗氧化行为表型相关。研究发现，GPD2基因的缺失导致小鼠的活性氧（ROS）水平降低，而没有氧化应激相关的表型。这表明GPD2基因可能参与了氧化还原平衡的调节[7]。
在CD133阳性的HuH-7细胞中，GPD2基因的表达与细胞增殖和肿瘤发生有关。研究发现，GPD2基因的表达与HuH-7细胞的ATP合成活性有关，并且GPD2基因的敲低会导致G3P-ATPase活性的降低和乳酸分泌的减少。这表明GPD2基因可能参与了维持HuH-7细胞的干性和肿瘤发生[8]。
在裂殖酵母中，GPD2基因的缺失会导致组氨酸或赖氨酸的营养缺陷，表明GPD2基因在裂殖酵母的生长中发挥着重要作用。此外，GPD2基因的缺失会导致细胞在缺乏组氨酸或赖氨酸的培养基上生长不良[9]。
在酵母中，GPD1和GPD2基因编码的NAD+-依赖性甘油-3-磷酸脱氢酶同工酶具有不同的生理功能。GPD1基因的表达受渗透压诱导，而GPD2基因的表达不受渗透压影响，但在缺氧条件下被诱导。GPD2基因的缺失会导致细胞在缺氧条件下生长不良，并且细胞内NADH积累。这表明GPD2基因在缺氧条件下的能量代谢和氧化还原平衡中发挥着重要作用[10]。
综上所述，GPD2基因在细胞的能量代谢、氧化还原平衡、炎症反应、癌症发生、神经干细胞维持和智力障碍等方面发挥着重要作用。GPD2基因的功能缺陷与多种疾病的发生和发展有关，包括智力障碍、癌症和氧化应激相关疾病。此外，GPD2基因的表达和活性受到多种因素的调控，包括环境条件、基因突变和信号通路。因此，GPD2基因的研究对于深入理解细胞代谢和疾病发生机制具有重要意义，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Langston, P Kent, Nambu, Aya, Jung, Jonathan, Snyder, Nathaniel W, Horng, Tiffany. 2019. Glycerol phosphate shuttle enzyme GPD2 regulates macrophage inflammatory responses. In Nature immunology, 20, 1186-1195. doi:10.1038/s41590-019-0453-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31384058/
2. Mikeli, Maimaiti, Fujikawa, Makoto, Tanabe, Tsutomu. 2022. GPD2: The relationship with cancer and neural stemness. In Cells & development, 173, 203824. doi:10.1016/j.cdev.2022.203824. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36592694/
3. Daoud, Hussein, Gruchy, Nicolas, Constans, Jean-Marc, Leporrier, Nathalie, Briault, Sylvain. 2008. Haploinsufficiency of the GPD2 gene in a patient with nonsyndromic mental retardation. In Human genetics, 124, 649-58. doi:10.1007/s00439-008-0588-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19011903/
4. Eriksson, P, André, L, Ansell, R, Blomberg, A, Adler, L. . Cloning and characterization of GPD2, a second gene encoding sn-glycerol 3-phosphate dehydrogenase (NAD+) in Saccharomyces cerevisiae, and its comparison with GPD1. In Molecular microbiology, 17, 95-107. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7476212/
5. Knudsen, Jan Dines, Johanson, Ted, Eliasson Lantz, Anna, Carlquist, Magnus. 2015. Exploring the potential of the glycerol-3-phosphate dehydrogenase 2 (GPD2) promoter for recombinant gene expression in Saccharomyces cerevisiae. In Biotechnology reports (Amsterdam, Netherlands), 7, 107-119. doi:10.1016/j.btre.2015.06.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28626720/
6. Yang, Peizhou, Jiang, Shuying, Lu, Shuhua, Wang, Hu, Zhou, Yong. 2022. Ethanol yield improvement in Saccharomyces cerevisiae GPD2 Delta FPS1 Delta ADH2 Delta DLD3 Delta mutant and molecular mechanism exploration based on the metabolic flux and transcriptomics approaches. In Microbial cell factories, 21, 160. doi:10.1186/s12934-022-01885-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35964044/
7. Lawther, Adam J, Zieba, Jerzy, Fang, Zhiming, Clarke, Raymond A, Walker, Adam K. 2023. Antioxidant Behavioural Phenotype in the Immp2l Gene Knock-Out Mouse. In Genes, 14, . doi:10.3390/genes14091717. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37761857/
8. Mikeli, Maimaiti, Fujikawa, Makoto, Nagahisa, Kai, Yamada, Natsuhiko, Tanabe, Tsutomu. 2020. Contribution of GPD2/mGPDH to an alternative respiratory chain of the mitochondrial energy metabolism and the stemness in CD133-positive HuH-7 cells. In Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 25, 139-148. doi:10.1111/gtc.12744. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31887237/
9. Yamada, H, Ohmiya, R, Aiba, H, Mizuno, T. . Construction and characterization of a deletion mutant of gpd2 that encodes an isozyme of NADH-dependent glycerol-3-phosphate dehydrogenase in fission yeast. In Bioscience, biotechnology, and biochemistry, 60, 918-20. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8704325/
10. Ansell, R, Granath, K, Hohmann, S, Thevelein, J M, Adler, L. . The two isoenzymes for yeast NAD+-dependent glycerol 3-phosphate dehydrogenase encoded by GPD1 and GPD2 have distinct roles in osmoadaptation and redox regulation. In The EMBO journal, 16, 2179-87. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9171333/
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