Usp15-KO 基因敲除小鼠

Usp15，即泛素特异性肽酶15，是一种重要的去泛素化酶，属于半胱氨酸蛋白酶家族的DUBs（去泛素化酶）亚家族。它含有两个保守的半胱氨酸（Cys）和组氨酸（His）盒，以及两个锌结合基序，这些结构对于识别多泛素链至关重要。Usp15与Usp4和Usp11高度同源，特别是在N端区域，该区域包含存在于泛素特异性蛋白酶（DUSP）和泛素样（UBL）结构域中的结构域。Usp15与COP9信号体复合物（CSN）合作，通过去除CRL（cullin-ring ligase）适配蛋白上的共价连接的泛素链，来维持CRL适配蛋白的稳定性。Usp15还参与稳定人类乳头瘤病毒16型E6致癌蛋白、腺瘤性息肉病结肠癌和IκBα等蛋白质。此外，Usp15作为TGF-β受体信号通路的关键调节因子，通过去泛素化TGF-β受体本身及其下游信号转导分子受体调节型SMADs（R-SMADs），包括SMAD1、SMAD2和SMAD3，从而激活TGF-β靶基因的表达。

在癌症领域，Usp15在多种癌症中发挥着重要作用。研究发现，Usp15在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的表达显著下调。在敲除Usp15基因的肺癌细胞中，癌细胞迁移和侵袭能力增强，自噬诱导作用也增强，这表明Usp15可能通过调节自噬来抑制肺癌进展[1]。此外，在低表达Usp15的NSCLC患者中，促进肺癌进展的基因表达上调，而肿瘤抑制基因表达下调，进一步证明了Usp15在肺癌进展中的重要作用[1]。

在胃肠道间质瘤（GIST）中，Usp15与TRIM21共同调控ACSL4的稳定性，从而影响GIST对伊马替尼的敏感性。研究发现，ACSL4表达下调与GIST对伊马替尼的耐药性相关，而Usp15和TRIM21则通过控制ACSL4的稳定性来维持GIST对伊马替尼的敏感性或耐药性[2]。

在胰腺癌中，Usp15和Scaf1被证明是胰腺癌的驱动基因。通过体内在CRISPR/Cas9突变筛选，发现Usp15和Scaf1的缺失导致TNFα、TGF-β和IL6等炎症因子的表达降低，并增加对PARP抑制剂和吉西他滨的敏感性。这些发现表明，Usp15和Scaf1在胰腺癌的发生发展中起着重要作用[3]。

除了在癌症中的作用，Usp15还参与免疫和炎症过程。研究表明，Usp15在调节白细胞对感染、自身免疫损伤的免疫和炎症反应中发挥关键作用。Usp15调节的途径包括TLR信号通路、RIG-I信号通路、NF-κB和IRF3/IRF7依赖性转录，从而产生促炎细胞因子和I型干扰素。此外，Usp15还参与肿瘤发生和进展的途径，如p53和TGF-β信号通路，并影响肿瘤微环境中的免疫和炎症反应，从而影响肿瘤进展和预后[4]。

Usp15还在维持蛋白质稳态中发挥作用。研究发现，Usp15通过去泛素化转录因子Nrf1，在细胞核中稳定Nrf1，从而促进蛋白酶基因的表达。Usp15与Nrf1相互作用，去除Nrf1上的泛素，从而激活Nrf1介导的蛋白酶基因表达和内源性蛋白酶活性。Usp15的敲低会降低Nrf1诱导的蛋白酶基因表达，表明Usp15在维持蛋白质稳态中发挥着重要作用[5]。

此外，Usp15还与神经炎症的发病机制相关。研究发现，Usp15的突变可以保护小鼠免受实验性脑疟疾（ECM）和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的侵害。Usp15与E3泛素连接酶TRIM25协同作用，正向调节I型干扰素反应，并促进神经炎症的发病机制。这表明Usp15-TRIM25复合体可能是神经炎症急性或慢性状态下的潜在干预靶点[6]。

在肾细胞癌中，Usp15的表达显著上调，并与不良预后相关。Usp15通过去泛素化SHC1适配蛋白，稳定SHC1，从而促进肾细胞癌的增殖、迁移和侵袭。Usp15的过表达可以促进肿瘤生长和肺转移，而Usp15的缺失则减弱了这些恶性生物学特征。此外，转录因子TFAP4可以部分负责Usp15的表达，表明TFAP4转录激活Usp15可能通过稳定SHC1来恶化肾细胞癌的恶性生物学特征[7]。

最后，Usp15还参与神经丝蛋白的降解。研究发现，CRL3gigaxonin-USP15通路调控神经丝蛋白NEFL和INA的泛素化和蛋白酶体降解。GIG基因突变导致GIG与NEFL和INA的结合受阻，导致这些神经丝蛋白的积累。这为治疗巨轴突神经病（GAN）和其他神经退行性疾病提供了新的治疗机会[8]。

此外，Usp15还与发育转录因子TBX3的稳定性相关。研究发现，BRAF/MAPK信号通路通过上调Usp15来稳定TBX3，从而驱动上皮去分化并促进肿瘤发生。Usp15敲除可以抑制BRAFV600E驱动的肿瘤发生，而删除Tbx3或Usp15则导致肿瘤重新分化。这些发现表明，Usp15稳定TBX3是BRAF/MAPK介导的发育稳态和病理转化的关键蛋白稳态机制，肿瘤发生很大程度上依赖于通过重新启动胚胎调节程序实现的表型去分化[9]。

综上所述，Usp15作为一种重要的去泛素化酶，在多种生物学过程中发挥着重要作用。它在癌症、免疫和炎症、神经炎症、肾细胞癌和神经丝蛋白降解等方面具有重要作用。Usp15的研究有助于深入理解去泛素化酶的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。