Brd2-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Brd2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-02123

品系全称

C57BL/6JCya-Brd2em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-14312-Brd2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Brd2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-02123) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
bromodomain containing 2
基因别称
D17H6S113E,Frg-1,Fsrg-1,Fsrg1,Nat,Ring3,Rnf3,mKIAA4005
染色体号
Chr 17 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001204973 | Ensembl: ENSMUST00000025193
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~7
敲除长度
~3.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:99495Mice homozygous for a null mutation display embryonic lethality during organogenesis with decreased embryo size, decreased cell proliferation, a delay in the cell cycle, and increased cell death. Heterozygous mice also display decreased cell proliferation.
BRD2,即Bromodomain-containing protein 2,是一种包含两个溴结构域和一个独特的ET结构域的基因,属于溴结构域和外部结构域(BET)家族。BRD2作为染色质调节因子,在基因表达调控和表观遗传机制中扮演着关键角色。通过识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基,BRD2参与解读染色质密码,影响染色质结构和基因表达的调控。

在代谢平衡和免疫功能的调节中,BRD2发挥着重要作用。研究表明,在严重肥胖状态下,小鼠模型中BRD2的敲低可以预防肥胖引起的炎症反应,保护动物免受胰岛素抵抗、葡萄糖不耐症和胰腺β细胞功能障碍的影响,从而将肥胖与糖尿病分离。这一发现为探究转录调控因子的功能和肥胖、糖尿病的发展提供了重要的模型,并为治疗肥胖和糖尿病提供了可能的新靶点[1]。

此外,BRD2在肿瘤发生和发展中也发挥着重要作用。例如,在胶质母细胞瘤中,GBM干细胞通过产生大量的磷酸肌酸(PCr)来重塑表观遗传景观。PCr通过竞争性抑制E3泛素连接酶SPOP与BRD2的结合,抑制BRD2的泛素化和降解,从而促进BRD2的稳定性和染色体分离的准确性。通过抑制PCr的生物合成,可以导致BRD2的降解和其靶基因转录的减少,从而抑制肿瘤生长并提高GBM小鼠模型中BRD2抑制剂的疗效[2]。

BRD2作为BET家族成员之一,在生理和病理条件下均发挥着关键作用。其异常激活与多种人类疾病,包括癌症的发生密切相关。因此,BET溴结构域抑制剂(BBIs)被认为是治疗BET相关疾病的潜在药物,并在过去几十年中开展了超过70项临床试验。尽管取得了初步的疗效,但耐药性和不良反应仍是目前BBIs开发面临的主要挑战[3]。

除了在肿瘤发生和发展中的作用,BRD2还参与了抗体类别转换重组(CSR)的调节。CSR是B细胞抗体类别转换过程中的关键步骤,而BRD2在CSR中的作用是通过促进DNA修复来实现的。BRD2与NIPBL协同作用,通过非同源末端连接(NHEJ)途径促进DNA双链断裂的修复,从而抑制非同源末端连接(AEJ)途径和异常重组。BRD2的缺乏会导致CSR区域的DNA损伤反应(DDR)受损,并增加DNA断裂末端的切割。此外,BRD2的缺失还会导致NIPBL的稳定性下降,进而影响CSR过程中的S-S连接、DDR和DNA修复途径的选择[4]。

BRD2还与组蛋白上的乙酰化和甲基化修饰有关。研究发现,组蛋白H4上的赖氨酸残基可以同时发生乙酰化和甲基化,形成Nε-乙酰-Nε-甲基赖氨酸(Kacme)。Kacme在活性染色质标记中存在,并与转录起始位点的增加转录起始有关。BRD2可以识别Kacme,并通过与组蛋白H4Kacme肽的晶体结构揭示Kacme作为细胞后翻译修饰的潜在重要性[5]。

BRD2对于胚胎发育也是必不可少的。在缺失BRD2功能的突变小鼠模型中,大多数BRD2(-/-)胚胎在胚胎第11.5天死亡,并表现出神经管异常和细胞增殖减慢。这些结果表明,BRD2在胚胎发育过程中发挥着重要作用[6]。

在乳腺癌中,BRD2的缺失可以增强对BET溴结构域抑制剂(BBDIs)的敏感性,而BRD7的缺失则会导致TEAD-YAP染色质结合的增强和与BBDI耐药性相关的腔面特征。这些发现揭示了BRD2、BRD4和BRD7在功能上的相似性和差异,并表明BBDI的耐药性可能是固有或后天获得的[7]。

此外,BRD2的抑制可以增强衰老癌细胞对凋亡的敏感性。通过抑制死亡受体抑制剂cFLIP的表达,BRD2可以增强死亡受体5(DR5)信号通路的激活,从而促进衰老癌细胞的死亡。此外,衰老细胞还可以通过分泌细胞因子来增强邻近非衰老细胞对DR5激动剂的敏感性[8]。

最后,通过开发选择性小分子诱导BRD4降解,可以实现对BRD4的靶向降解。研究发现,与泛BET选择性溴结构域抑制剂JQ1相比,化合物MZ1可以有效地诱导BRD4的降解,而对BRD2和BRD3的影响较小。这一发现为阐明选择性靶向BRD4的细胞表型和治疗意义提供了新的机会[9]。

综上所述,BRD2在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括代谢平衡、免疫功能、肿瘤发生和发展、抗体类别转换重组、胚胎发育和细胞凋亡。BRD2的异常激活与多种疾病的发生密切相关,因此成为治疗肥胖、糖尿病和癌症等疾病的重要靶点。同时,BRD2的靶向降解也为治疗相关疾病提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Wang, Fangnian, Deeney, Jude T, Denis, Gerald V. . Brd2 gene disruption causes "metabolically healthy" obesity: epigenetic and chromatin-based mechanisms that uncouple obesity from type 2 diabetes. In Vitamins and hormones, 91, 49-75. doi:10.1016/B978-0-12-407766-9.00003-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23374712/
2. Chen, Lishu, Qi, Qinghui, Jiang, Xiaoqing, Zhou, Tao, Man, Jianghong. . Phosphocreatine Promotes Epigenetic Reprogramming to Facilitate Glioblastoma Growth Through Stabilizing BRD2. In Cancer discovery, 14, 1547-1565. doi:10.1158/2159-8290.CD-23-1348. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38563585/
3. Guo, Jiawei, Zheng, Qingquan, Peng, Yong. 2023. BET proteins: Biological functions and therapeutic interventions. In Pharmacology & therapeutics, 243, 108354. doi:10.1016/j.pharmthera.2023.108354. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36739915/
4. Gothwal, Santosh K, Refaat, Ahmed M, Nakata, Mikiyo, Honjo, Tasuku, Begum, Nasim A. . BRD2 promotes antibody class switch recombination by facilitating DNA repair in collaboration with NIPBL. In Nucleic acids research, 52, 4422-4439. doi:10.1093/nar/gkae204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38567724/
5. Lu-Culligan, William J, Connor, Leah J, Xie, Yixuan, Bleichert, Franziska, Simon, Matthew D. 2023. Acetyl-methyllysine marks chromatin at active transcription start sites. In Nature, 622, 173-179. doi:10.1038/s41586-023-06565-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37731000/
6. Shang, Enyuan, Wang, Xiangyuan, Wen, Duancheng, Greenberg, David A, Wolgemuth, Debra J. . Double bromodomain-containing gene Brd2 is essential for embryonic development in mouse. In Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists, 238, 908-17. doi:10.1002/dvdy.21911. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19301389/
7. Shu, Shaokun, Wu, Hua-Jun, Ge, Jennifer Y, Michor, Franziska, Polyak, Kornelia. 2020. Synthetic Lethal and Resistance Interactions with BET Bromodomain Inhibitors in Triple-Negative Breast Cancer. In Molecular cell, 78, 1096-1113.e8. doi:10.1016/j.molcel.2020.04.027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32416067/
8. Wang, Liqin, Jin, Haojie, Jochems, Fleur, Qin, Wenxin, Bernards, René. 2022. cFLIP suppression and DR5 activation sensitize senescent cancer cells to senolysis. In Nature cancer, 3, 1284-1299. doi:10.1038/s43018-022-00462-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36414711/
9. Zengerle, Michael, Chan, Kwok-Ho, Ciulli, Alessio. 2015. Selective Small Molecule Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4. In ACS chemical biology, 10, 1770-7. doi:10.1021/acschembio.5b00216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26035625/