Akr1b8-KO 基因敲除小鼠

Akr1b8，也称为Aldo-keto还原酶1B8，是Aldo-keto还原酶家族1成员B8的基因。Aldo-keto还原酶是一类重要的酶，参与多种代谢途径，包括脂肪酸和醛的代谢，以及解毒过程。Akr1b8在哺乳动物中广泛表达，特别是在肠道上皮细胞中，它参与维持肠道屏障功能和肠道免疫系统的平衡。Akr1b8的缺陷与多种疾病的发生和发展有关，包括炎症性肠病（IBD）、结直肠癌（CRC）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等。

Deng等人（2022）的研究发现，Akr1b8缺陷会损害肠道上皮细胞（IEC）的屏障功能，导致对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的慢性结肠炎的易感性增加。在Akr1b8缺陷小鼠中，FITC-葡聚糖很容易穿透，并且肠道细菌在第三天就侵入了IEC层的表面，到第六天，大量的细菌转移到了结肠黏膜、肠系膜淋巴结（MLN）和肝脏，而在野生型小鼠中则相对较轻。此外，Akr1b8缺陷小鼠的结肠上皮细胞中Toll样受体4（TLR4）信号通路被激活，促进了IL-1β和IL-6的大量表达，进一步加剧了炎症反应[1]。

Rajak等人（2021）的研究发现，在非酒精性脂肪性肝病（NASH）小鼠模型中，Akr1b8的表达显著上调。药理抑制剂AKR1B10的使用可以显著减少NASH的病理特征，如脂肪变性、炎症和纤维化。此外，基因沉默Akr1b8和Akr1b10的表达可以显著减少肝细胞中促炎细胞因子的表达，这表明Akr1b8在NASH的发病机制中起着重要作用[2]。

Wang等人（2021）的研究发现，Akr1b8缺陷小鼠的结肠中Muc2的表达减少，结肠上皮的通透性增加。在Akr1b8缺陷小鼠中，中性粒细胞和肥大细胞的浸润明显增加，γδT细胞数量和功能受损，树突状细胞的发育也发生了改变。此外，Akr1b8缺陷小鼠的结肠和MLN中的Th1、Th2和Th17细胞数量减少，而Treg和CD8T细胞数量增加。这些结果表明，Akr1b8缺陷会导致结肠的肠道上皮屏障功能和免疫异常[3]。

Shen等人（2014）的研究发现，在溃疡性结肠炎和结直肠癌组织中，AKR1B10的表达显著降低。Akr1b8缺陷小鼠的结肠黏膜中，自噬能力受损，结肠上皮细胞的损伤修复能力降低。此外，Akr1b8缺陷小鼠在DSS诱导的结肠炎中表现出更严重的炎症和溃疡，并且更频繁和更高级别的异型增生。这些结果表明，Akr1b8在结肠上皮细胞的增殖和损伤修复中起着关键作用，是溃疡性结肠炎和结直肠癌发病机制中的一个新的病因因素[4]。

Tang等人（2014）的研究发现，AKR1B8是一种通过溶酶体介导的非经典途径分泌的蛋白质。他们使用自制的夹心ELISA和Western blot检测了CT-26小鼠结肠癌细胞和培养介质中的AKR1B8。研究发现，AKR1B8的分泌不受Brefeldin A（一种抑制ER到高尔基体经典分泌途径的抑制剂）的影响。此外，温度、ATP和钙离子等非经典分泌途径中的因子可以调节AKR1B8从小鼠结直肠癌细胞CT-26中的分泌[5]。

Joshi等人（2010）的研究发现，小鼠AKR1B8是人类AKR1B10的同源基因。在氨基酸序列、计算机建模结构、底物谱和特异性以及组织分布方面，AKR1B8与人类AKR1B10具有高度相似性。更重要的是，与人类AKR1B10相似，小鼠AKR1B8与小鼠乙酰辅酶A羧化酶-α相关，并介导结肠癌细胞中的脂肪酸合成。这些数据表明，小鼠AKR1B8是人类AKR1B10的同源基因[6]。

Luo等人（2015）的研究发现，在C57BL/6小鼠中，硫磺酰胺（SFN）可以增加肝脏和小肠中Nqo1、AKR1B8和Ho-1的表达。SFN是一种从十字花科蔬菜中提取的异硫氰酸酯，是一种强大的II期细胞保护酶诱导剂。研究发现，在野生型小鼠的肝脏中，SFN增加了肝细胞中Nqo1的染色，而在门脉区域中，AKR1B8的诱导表达更为明显。在小肠中，Nqo1和AKR1B8的诱导表达在绒毛中比在隐窝中更为明显[7]。

Cao等人（2021）的研究发现，Akr1b8可能在调节施旺细胞和巨噬细胞之间的相互作用中发挥作用，以促进面神经再生。他们通过转录组测序和差异基因表达分析，发现Akr1b8是面神经损伤修复过程中的一个关键基因。敲低施旺细胞中的Akr1b8后，巨噬细胞趋化蛋白-1和白细胞介素-6的表达水平降低，而细胞增殖和迁移没有明显改变[8]。

Tawfeeq等人（2011）的研究发现，氟他胺（FLU）是一种非甾体抗雄激素药物，也是细胞色素P450（CYP）1A诱导剂。研究发现，FLU可以诱导肝脏中CYP1A1、Ugt1a61、Nqo1、Yc2、Akr1b7、Akr1b8、Akr1b10、Aldh1a1、Gpx2和Me1等I期和II期药物代谢酶的表达上调。此外，FLU还上调了与MAPK信号通路相关的基因，如Prkcα、Mek1、Rafb、Myc、Mek2、Raf1和Egfr的表达。这些结果表明，FLU是一种CYP1A诱导剂，但并不导致肝脏中微体ROS的产生[9]。

Niimi等人（2018）的研究发现，从醛糖还原酶缺陷小鼠的长期培养中建立的施旺细胞系可以作为研究多醇途径和醛代谢的有用工具。这些细胞系表现出明显的施旺细胞表型，如梭形形态和对S100、p75神经生长因子受体和波形蛋白的免疫反应，以及神经生长因子的细胞外释放。微阵列和实时RT-PCR分析显示，与1970C3细胞相比，IKARS1细胞中多醇途径相关酶，如山梨醇脱氢酶和酮己糖激酶的mRNA表达显著下调。相比之下，与1970C3细胞相比，IKARS1细胞中醛酮还原酶（AKR1B7和AKR1B8）和醛脱氢酶（ALDH1L2、ALDH5A1和ALDH7A1）的mRNA表达显著上调。暴露于反应性醛（3-脱氧葡萄糖酮、甲基乙二醛和4-羟基壬烯醛）后，IKARS1细胞中AKR1B7和AKR1B8的mRNA表达显著上调，而1970C3细胞中没有明显变化。这些结果表明，在缺乏AR的情况下，AKR1B7和AKR1B8承担了醛的解毒作用[10]。

综上所述，Akr1b8是一种重要的Aldo-keto还原酶家族成员，在维持肠道屏障功能和肠道免疫系统的平衡中发挥着重要作用。Akr1b8的缺陷与多种疾病的发生和发展有关，包括炎症性肠病、结直肠癌和非酒精性脂肪性肝病等。Akr1b8的研究有助于深入理解肠道屏障功能和肠道免疫系统的调节机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。