Fgf3-KO 基因敲除小鼠

FGF3，也称为纤维母细胞生长因子3，是一种重要的信号分子，属于纤维母细胞生长因子家族（FGF）的一员。FGF家族成员在胚胎发育和成人组织功能中发挥着多种作用，包括细胞增殖、分化、迁移和存活等。FGF3在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括耳蜗形态发生、轴突导向、胰岛素分泌和癌症发生等。

FGF3在胚胎发育过程中发挥着重要作用，特别是在尾形成、内耳发育和后脑诱导和模式化等方面。FGF3的表达和功能在脊椎动物中高度保守，并且与其他FGFs相互作用，参与多种发育过程。有趣的是，尽管FGF3被归类为经典的旁分泌信号因子，但小鼠FGF3被发现还可以以自分泌的方式发挥作用，这取决于替代的翻译起始位点。与FGF3在耳蜗形态发生中的保守作用相一致，人类FGF3突变与LAMM综合征相关，这是一种包括听力丧失和内耳畸形的疾病。尽管最近的研究表明，FGF3在出生后阶段也存在，但在各种人类肿瘤和老鼠模型中的促癌过程中，FGF3的上调突显了其在成人组织中精确调控的重要性。总的来说，FGF3在胚胎和成人组织中的广泛和动态的表达模式和调节，以及其与先天性畸形和癌症的关联，要求我们进一步发现其在健康和疾病中的多种作用[1]。

FGF3在内耳形态发生中发挥着重要作用。最近的研究表明，FGF3在鸡下丘脑中表达，并且对附近的前丘脑GABA能轴突具有化学排斥作用。此外，FGF3的引导功能受到抑制，表明FGF3信号传导对于前丘脑轴突的正确导航是必要的。基因表达分析和功能缺失研究显示，FGF3通过FGF受体（FGFR）-1的下游途径介导前丘脑轴突的引导。这些结果表明，在下丘脑中表达的FGF3作为一种化学排斥分子，引导邻近GABA能轴突的路径选择[2]。

除了在内耳形态发生中的作用，FGF3还与胰岛素分泌相关。最近的研究表明，在急性代谢应激下，小鼠迷走神经节中FGF3 mRNA的表达上调。全身和迷走神经感觉过表达FGF3增强了葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），改善了葡萄糖波动，并增加了能量消耗和身体活动。当FGF3的过表达仅限于向胰腺投射的迷走神经感觉神经元时，FGF3引发的胰岛素分泌和降糖反应得以重现。在胰腺迷走神经传入神经中基因消除FGF3加剧了高脂肪饮食诱导的葡萄糖耐受不良，并削弱了GSIS。最后，迷走神经传入神经的电刺激增强了GSIS和葡萄糖清除，而不依赖于传出神经输出。这些结果表明，迷走神经传入信号直接参与了GSIS，并确定FGF3是一种迷走神经感觉来源的代谢因子，控制胰腺β细胞活性[3]。

FGF3还在轴突导向中发挥着重要作用。最近的研究表明，FGF3在鸡腹侧间脑、下丘脑中表达，在丘脑皮层轴突（TCAs）的路径寻找过程中。在鸡胚胎中，使用体外分析，我们发现FGF3对丘脑轴突具有浓度依赖性效应：100 ng/mL FGF3作为吸引剂转化为500 ng/mL FGF3作为排斥剂。此外，FGF3引导功能的抑制表明，FGF3信号传导对于丘脑轴突的正确导航是必要的。这些研究结果表明，FGF7亚家族成员FGF3在TCAs的轴突路径寻找中具有直接作用[4]。

除了在内耳形态发生和轴突导向中的作用，FGF3还与其他生物学过程相关。FGF3和FGF8共同对于耳凹和囊泡的形成至关重要。在斑马鱼中，FGF3被鉴定为主要控制5-羟色胺能脑脊液接触（CSF-c）细胞的形成的FGF配体。FGF3通过控制增殖和细胞存活，正向调节5-羟色胺能CSF-c细胞的数量，以及后下丘脑中的一组多巴胺能和神经内分泌细胞。进一步，在发育中的下丘脑转录组分析中，FGF3的丧失功能导致FGF3表达上调，表明激活了一种自我补偿机制。这些结果突出了FGF3在新的背景下作为信号通路的一部分的重要性，该信号通路对下丘脑发育至关重要[5]。

FGF3的表达失调也与癌症的发生相关。非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗初期后，往往通过多种复杂的机制获得耐药性。FGF3/4/19/CCND1在染色体11q13上的扩增在许多具有TKI耐药性的癌症中被发现。然而，这些扩增在TKI耐药性NSCLC中的作用尚未明确。研究表明，FGF3/4/19/CCND1的过度表达强烈促进了NSCLC细胞的增殖和吉非替尼耐药性。为了找到潜在的治疗策略，研究人员筛选了针对FGF/FGFR信号通路和CCND1/CDK4复合物的抑制剂组合，并发现吉非替尼与LY2874455和abemaciclib的组合在体外和体内表现出对耐药性的最有效抑制。机制上，FGFs/CCND1激活了MAPK通路，该通路被联合药物消除。这项研究为临床测试双靶向FGFR和CCND1，使用LY2874455和abemaciclib治疗携带FGF3/4/19/CCND1扩增的NSCLC患者提供了理论基础[6]。

综上所述，FGF3是一种重要的信号分子，在胚胎发育和成人组织功能中发挥着多种作用。FGF3在内耳形态发生、轴突导向、胰岛素分泌和癌症发生等方面发挥着重要作用。进一步的研究将有助于深入理解FGF3在健康和疾病中的多种作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。