Il25-KO 基因敲除小鼠

Il25，也称为Interleukin-25，是一种细胞因子，属于白细胞介素-17家族。该家族包括六个成员，分别是IL-17A至IL-17F。尽管IL-17A和IL-17F在氨基酸序列上具有最高的同源性，但它们的功能各不相同。IL-17A参与自身免疫、炎症和肿瘤的发展，并在宿主防御细菌和真菌感染方面发挥重要作用。而IL-17F则主要涉及粘膜的宿主防御机制。Il25是Th2免疫反应的增强剂，其功能在免疫系统调节中起到重要作用[1]。

在过敏性皮炎（AD）中，Il25的表达升高。AD是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其特征是瘙痒性皮肤损伤。一些AD患者可能会出现严重的HSV感染，称为湿疹性疱疹（EH）。EH可能导致危及生命的并发症。研究发现，EH患者的免疫系统异常，包括病毒特异性T细胞类型2的偏移，以及树突细胞和自然杀伤细胞功能的受损。此外，干扰素通路相关基因的异常，如IFNG和IFNGR1，也被发现与EH的风险增加相关。在EH中，Il25、IL-4和胸腺基质淋巴生成素（TSLP）的表达升高，而抗菌肽如人β-防御素和LL-37的表达降低。皮肤屏障蛋白如丝聚蛋白中的单核苷酸多态性（SNPs）也被发现存在于EH患者中。皮肤微生物群的失衡也参与了EH的发生，因为金黄色葡萄球菌的增加通过分泌毒素如α-毒素支持病毒感染。研究发现，接受dupilumab治疗的AD患者EH的风险降低[2]。

Il25在过敏性疾病中也发挥着重要作用。研究发现，Il25可以增强ILC2介导的过敏性肺炎症。ILC2既参与粘膜稳态，也启动过敏性哮喘的病理炎症。然而，指导ILC2促进稳态或炎症的信号尚不清楚。研究发现，NMU（神经调节素U）作为一种神经肽，可以增强ILC2的炎症反应。NMU与IL-25共同作用，可以显著增强过敏性炎症。而NMU-NMUR1信号通路的缺失可以减少ILC2的频率和效应功能，并改变过敏原挑战后的转录程序[3]。

此外，Il25还与结直肠癌的发生发展相关。研究发现，Il25主要在结直肠癌微环境中的癌症干细胞中表达。Il25的遗传缺失可以抑制肿瘤的形成和生长，并延长AOM/DSS处理小鼠的生存期。Il25可以刺激癌症类器官和癌细胞球的形成，并防止肿瘤对化疗引起的凋亡。机制上，Il25通过激活Hedgehog信号通路，上调干细胞基因LGR5、CD133和ABC转运蛋白。Il25抑制AMPK的磷酸化，并促进GLI1的积累，以维持癌症干细胞。此外，Il25的表达与转移性结直肠癌患者的生存期较差相关。因此，Il25作为一种新的强大的内源性Hedgehog通路激动剂，可能成为结直肠癌的重要预后因素和治疗靶点[4]。

在胃癌中，Il25也与肿瘤的发生发展相关。研究发现，肠道绒毛细胞和ILC2之间的信号传导可以促进胃上皮的重塑，并启动针对蠕虫感染的类型2细胞介导的免疫。绒毛细胞衍生的Il25可以驱动ILC2的激活，诱导IL13的释放，并促进上皮绒毛细胞的增生。这种绒毛细胞-ILC2的正反馈回路促进胃黏膜化生和肿瘤形成。在胃癌患者中，绒毛细胞和ILC2的基因特征可以预测肠型胃癌的恶化生存期，其中约40%的相应癌症显示出绒毛细胞和ILC2的富集共存。因此，Il25、ILC2和绒毛细胞及其相关的细胞因子IL13和IL25可能成为治疗早期胃癌的潜在靶点[5]。

综上所述，Il25是一种重要的细胞因子，参与多种生物学过程，包括免疫系统调节、炎症反应和肿瘤发生。Il25在过敏性皮炎、过敏性肺炎症、结直肠癌和胃癌等疾病中发挥重要作用。深入研究Il25的生物学功能和作用机制，有助于为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。