Strc-KO 基因敲除小鼠

STRC，也称为Stereocilin，是一种编码蛋白质的基因，位于人类15号染色体上。该基因编码的蛋白质主要在耳蜗的毛细胞中表达，与内耳的听觉功能密切相关。STRC基因突变是导致DFNB16（非综合征性听力损失16型）的主要原因，这是一种常染色体隐性遗传性疾病，主要表现为轻度至中度听力损失。此外，STRC基因突变还与一些其他疾病有关，如耳聋-不孕症综合征（DIS）等[1,2,3]。

STRC基因突变在全球范围内对听力损失有显著贡献。在一项系统回顾和荟萃分析中，研究人员发现，在GJB2阴性听力损失患者中，DFNB16的合并患病率为4.08%（95% CI：0.0289-0.0573），在轻度至中度听力损失组中，STRC变异的比例为14.36%。在聋哑患者（非GJB2）中，STRC的单等位基因突变率为4.84%（95% CI：0.0343-0.0680），在听力正常的人群中为1.36%（95% CI：0.0025-0.0696）。在遗传确诊的患者（非GJB2）中，DFNB16的患病率为11.10%（95% CI：0.0716-0.1682）。总体而言，聋哑-不孕症综合征的合并患病率为36.75%（95% CI：0.2122-0.5563）。STRC基因突变中双等位基因缺失的比例为70.85%（95% CI：0.5824-0.8213）。这些结果表明，STRC基因变异对轻度至中度听力损害有显著贡献。此外，双等位基因缺失是STRC突变的主要特征。在研究DFNB16时，应认真考虑与不孕症相关的拷贝数变异[1]。

STRC基因突变在不同人群中具有不同的流行率。在一项研究中，研究人员对122名西班牙家族性非DFNB1非综合征性听力损失患者（至少有两个受影响的兄弟姐妹和未受影响的父母，听力损失程度从轻度到重度不等）进行了筛选。此外，他们还对64名西班牙散发非DFNB1病例和35名阿根廷非DFNB1病例（所有病例均有中度听力损失）进行了筛选。通过扩增标记D15S784、大规模平行DNA测序、多重连接依赖性探针扩增和长程基因特异性PCR，然后进行Sanger测序，以搜索和确认涉及STRC的单核苷酸变异（SNVs）和缺失。结果显示，在13名西班牙家族性病例（10.7%）、5名西班牙散发性病例（7.8%）和2名阿根廷病例（5.7%）中发现了致病变异。总共发现了34个缺失等位基因和6个SNVs，其中5个是新发现的。所有受影响的个体都有中度听力障碍。这些结果表明，STRC突变对西班牙人群中中度非综合征性听力损失有显著贡献[2]。

在一项研究中，研究人员对288名前语言非综合征性听力损失患者（包括散发性和AR型）进行了STRC突变检测。这些患者之前已检测出GJB2基因突变阴性。通过定量比较荧光聚合酶链反应（QF-PCR）检测STRC突变。此外，81名非综合征性听力损失-AR型患者中的31人通过大规模平行测序使用两种不同的基因面板之一进行分析：23名患者通过多重连接探针扩增（MLPA）分析；9名患者通过SNP微阵列分析。结果显示，所有患者中有5.5%和81名非综合征性听力损失-AR型患者中有13.6%的患者发现STRC基因的致病突变（包括拷贝数变异（CNVs）和点突变）。这些结果表明，STRC基因突变是捷克听力损失患者非综合征性听力损失-AR型的重要原因，可能是DFNB的第二常见原因。大型CNVs比点突变更频繁，因此首先通过QF-PCR方法进行检测是合理的，这是一种简单、易行、高效的STRC CNV检测工具，可以与MLPA结合使用[3]。

STRC基因突变的治疗方法也在不断发展。在一项研究中，研究人员使用双载体基因疗法恢复了DFNB16小鼠模型中的耳蜗放大和听觉灵敏度。他们使用合成AAV9-PHP.B载体有效地将外源性STRC表达恢复到Strc缺陷小鼠的外毛细胞中，恢复了毛束形态，显著提高了耳蜗放大和听觉灵敏度。这些数据表明，他们的策略可能使全球约230万STRC突变患者受益[4]。

此外，STRC基因突变还与其他疾病有关。在一项研究中，研究人员调查了DFNB16患者中良性阵发性位置性眩晕（BPPV）的患病率。结果显示，在64名轻度（33%）至中度（66%）听力损失患者中，BPPV的患病率为39%（25/64）。中位发病年龄为13岁（范围，3-18岁）。这项研究显示，在双等位基因STRC基因缺失的患者中，BPPV的复发率和早期发病年龄较高。BPPV可能与STRC基因缺失患者的听力损失表型相关。告知患者及其家属这一潜在风险很重要，以便提出适当的管理方案[5]。

STRC基因突变在俄罗斯人群中的临床特征也被研究。在一项研究中，研究人员对28名来自21个无关家族的STRC基因突变患者的听力进行了评估。结果显示，所有患者最初都有双侧非综合征性感觉神经性听力损失。在11名携带STRC至CATSPER2基因大缺失的同合子男性中，有7名男性，表明存在男性不孕症综合征。总体而言，7名儿童未能通过听力筛查，4名儿童在3个月和6个月时接受了听力评估。最常见的听力阈值在35至55 dB之间，相当于轻至中度听力障碍。诊断的平均年龄为7.9岁（范围从3个月到45岁）。在大多数患者中，听力轮廓平坦或下降，中高频阈值升高，低频阈值相对保留。听力阈值随着年龄的增长而对称且稳定。STRC相关听力损失是先天性的，程度轻至中度。对于在新生儿听力筛查中未能通过听力筛查且听力损失程度轻至中度的儿童，需要特殊的临床和遗传方法[6]。

在巴西人群中，STRC基因突变的流行率也得到了研究。在一项研究中，研究人员对2097名未受听力损失影响的个体的全基因组测序数据进行了研究，以调查与非综合征性听力损失（NSHL）相关的致病变异和可能的致病变异的频率。结果显示，222名杂合子（10.59%）携带序列变异，54名杂合子（2.58%）携带拷贝数变异（CNV），4名纯合子（0.19%）携带序列变异。最常见的五个基因及其相应的组合等位基因频率（AF）为GJB2（AF = 1.57%）、STRC（AF = 1%）、OTOA（AF = 0.69%）、TMPRSS3（AF = 0.41%）和OTOF（AF = 0.29%）。最常见的序列变异是GJB2：c.35del（AF = 0.72%），其次是OTOA：p.（Glu787Ter）（AF = 0.61%），而最常见的CNV是涉及STRC基因的57.9 kb微缺失（AF = 0.91%）。这些结果表明，STRC基因突变在巴西人群中具有显著流行率[7]。

综上所述，STRC基因突变是导致DFNB16的主要原因，对轻度至中度听力损害有显著贡献。STRC基因突变在不同人群中具有不同的流行率，且与一些其他疾病有关，如耳聋-不孕症综合征（DIS）等。STRC基因突变的治疗方法也在不断发展，如双载体基因疗法。此外，STRC基因突变还与其他疾病有关，如良性阵发性位置性眩晕（BPPV）等。因此，STRC基因突变的研究对于深入理解听力损失的遗传机制、开发新的治疗方法以及为患者提供适当的遗传咨询具有重要意义。