En1-KO 基因敲除小鼠

EN1，也称为Engrailed-1，是一种高度保守的转录因子，在早期胚胎发生过程中起着关键作用，特别是在神经系统的发育和区域化中[6]。EN1编码的蛋白质属于同源异形框转录因子家族，它通过直接结合到基因增强子和启动子上，调控其目标基因的表达[1,4]。EN1在维持正常神经元功能和调节发育过程中发挥重要作用，例如在胚胎期，它参与 dorsoventral 极性的建立和中枢神经系统的区域化[5]。EN1在出生后的生理过程中仍然发挥作用，例如它对中脑多巴胺能神经元具有保护作用，其缺失会导致中脑多巴胺能神经元的逐渐死亡，进而导致类似于帕金森病的运动和非运动症状[6]。此外，EN1还参与伤口愈合瘢痕形成和组织器官纤维化过程，并可能导致肿瘤形成，因此它是一个有潜力的治疗靶点[6]。

在胰腺导管腺癌（PDA）中，EN1的表达异常，并且在预后不良的患者中存在[1]。EN1主要通过直接结合到基因增强子和启动子上，抑制其目标基因的表达，从而影响 MAPK 信号通路和间充质细胞特性的获得。功能获得和功能丧失实验表明，EN1在体外和体内均促进了 PDA 的转化和转移。这些发现为针对侵袭性 PDA 的 EN1 和下游通路提供了治疗靶点[1]。

在神经退行性疾病和癌症中，EN1 也发挥着重要作用。例如，在帕金森病和胶质母细胞瘤中，EN1 被确定为可能与疾病进展相关的基因[2]。在帕金森病中，EN1 的缺失会导致中脑多巴胺能神经元的逐渐死亡，进而导致类似于帕金森病的运动和非运动症状[6]。在胶质母细胞瘤中，EN1 被确定为预后相关基因，并且与免疫细胞浸润和免疫检查点表达相关[2]。此外，EN1 在三阴性乳腺癌（TNBC）中也发挥着重要作用，其高表达与不良预后和脑转移风险增加相关[7]。EN1 通过调节与神经发生、轴突引导相关的基因，以及 WNT 和 Hedgehog 信号通路，影响 TNBC 的发生和进展[7]。

此外，EN1 还在骨骼发育中发挥重要作用。EN1 的缺失会导致低骨量，这可能是由于高骨转换率所致[3]。研究发现，EN1 的非编码区域附近的低频非编码变异体与腰椎骨密度和骨折风险降低相关[3]。这些发现表明，EN1 在骨骼发育和骨密度调节中发挥着重要作用。

综上所述，EN1 是一种多功能发育基因，在胚胎发育、神经系统发育和维持、骨骼发育以及肿瘤发生和发展中发挥着重要作用。EN1 的异常表达和功能改变与多种疾病的发生和发展相关，因此它是一个有潜力的治疗靶点。未来需要进一步研究 EN1 的作用机制和调控网络，以及其在疾病诊断和治疗中的应用价值。