Emp3-KO 基因敲除小鼠

上皮膜蛋白3（EMP3）是一种属于周围髓鞘蛋白22 kDa（PMP22）基因家族的蛋白，具有四个跨膜结构域，在人体多种组织和器官中广泛表达。PMP22家族的其他成员，包括EMP1、EMP2和PMP22，已被证实与多种癌症有关，如胶质母细胞瘤、喉癌、鼻咽癌、胃癌、乳腺癌和子宫内膜癌。然而，关于EMP3在肿瘤发生中的作用及其相关性研究较少。鉴于PMP22家族成员之间在结构上的显著相似性，它们可能具有潜在的功能相似性。先前的研究已经证实EMP3在T细胞和巨噬细胞等免疫细胞中发挥调节作用。此外，EMP3被发现参与关键信号通路，包括HER-2/PI3K/Akt、MAPK/ERK和TGF-β/Smad。此外，EMP3与细胞周期调节、细胞增殖和凋亡相关。因此，EMP3很可能通过上述通路和机制参与癌症的发生发展。这篇综述旨在系统地检查和总结EMP3的结构和功能及其与各种癌症的关联。EMP3有望成为一个重要的肿瘤预后生物标志物和癌症治疗的目标。

在胶质母细胞瘤中，EMP3的表达与患者的生存率密切相关。研究发现，EMP3通过调节EGFR的转运和增强其稳定性来促进EGFR/CDK2信号传导[1]。EMP3的敲除增强了EGF诱导的EGFR进入RAB7+晚期内体，从而促进EGFR的降解。EMP3的敲除导致CDK2抑制和EGFR依赖性细胞周期转录程序的抑制，从而导致细胞增殖减少、EGF的促有丝分裂反应减弱以及细胞对泛激酶抑制剂staurosporine和EGFR抑制剂osimertinib的敏感性增加[1]。这些发现表明EMP3在维持胶质母细胞瘤中的EGFR/CDK2活性方面发挥着重要作用。

EMP3在调节与IDH-wild-type胶质母细胞瘤相关的膜受体方面也发挥着多功能的角色。研究发现，EMP3在IDH-wild-type胶质母细胞瘤中过度表达，并且高水平表达与患者预后不良相关[2]。EMP3通过调节多种膜蛋白，如EGFR、PDGFRα和IGF1R等，驱动IDH-wild-type胶质母细胞瘤的发生发展[2]。

EMP3还与上皮-间质转化（EMT）过程相关，在胶质母细胞瘤中发挥重要作用。研究表明，EMP3在多种类型的恶性肿瘤和高等级胶质母细胞瘤中与EMT相关[3]。EMP3在高级别胶质瘤和IDH-wild-type胶质瘤中富集，可以作为胶质瘤患者的诊断标志物。此外，敲低EMP3可以减少胶质母细胞瘤细胞的增殖和迁移。机制上，EMP3通过促进EMT过程来增强肿瘤细胞的恶性潜能[3]。

EMP3在胆囊癌的进展中也发挥着重要作用。研究发现，EMP3在胆囊癌组织中的表达水平低于非恶性组织，并且低表达与胆囊癌患者的预后不良相关[4]。过表达EMP3可以抑制胆囊癌细胞在体外和体内的增殖、迁移和侵袭，而EMP3的耗竭则促进胆囊癌细胞的生长和转移。此外，EMP3是miR-663a的靶基因，其低表达是由于miR-663a的过表达所引起的。miR-663a也被证明是胆囊癌发展的肿瘤促进因子。研究表明，EMP3的下调激活了MAPK/ERK信号通路，从而调节胆囊癌的进展[4]。

EMP3还可能作为实体肿瘤的候选肿瘤抑制基因。研究发现，EMP3的表达水平或启动子区域的甲基化与神经母细胞瘤和食管癌的临床预后相关[5]。然而，在胶质瘤和乳腺癌中，EMP3的生物行为存在争议，并且其沉默机制似乎不仅仅包括删除/甲基化。因此，需要进一步研究以阐明EMP3在不同器官来源的恶性肿瘤或组织学中的生物学行为，并验证EMP3作为实体肿瘤的肿瘤抑制基因的潜力。

在乳腺癌中，EMP3的负调节与细胞DNA复制、DNA损伤修复和干细胞样特性相关。研究发现，EMP3抑制乳腺癌细胞的S期进入、DNA复制、DNA损伤修复和干细胞样特性。此外，EMP3阻断Akt-mTOR信号通路的激活并诱导自噬。EMP3负调节BRCA1和RAD51的表达，表明EMP3抑制DNA双链断裂的同源重组修复。因此，EMP3可以增强乳腺癌细胞对DNA损伤药物Adriamycin的敏感性[6]。

EMP3还在胶质母细胞瘤相关的巨噬细胞浸润中发挥重要作用。研究发现，EMP3与胶质母细胞瘤中的免疫抑制有关。EMP3在胶质母细胞瘤区域的高表达与PD-L1的高表达和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的丰富招募相关，但T细胞浸润较少。EMP3是M2 TAM极化和招募的关键蛋白，它抑制胶质母细胞瘤细胞分泌CCL2和TGF-β1的能力。此外，EMP3通过抑制巨噬细胞分泌CXCL9和CXCL10来抑制T细胞浸润到胶质母细胞瘤肿瘤中，从而增强对PD-1疗法的有效反应[7]。

综上所述，EMP3是一个重要的蛋白质，在多种癌症的发生发展中发挥重要作用。EMP3与胶质母细胞瘤、胆囊癌和乳腺癌等癌症的预后相关，并且参与调节细胞周期、信号通路和免疫反应等过程。EMP3的研究有助于深入理解其在癌症发生发展中的作用机制，为癌症的诊断、预后评估和治疗方法提供新的思路和策略。