Aimp1-KO 基因敲除小鼠

AIMP1，也称为氨基酸tRNA合成酶相互作用的多功能蛋白1，是一种非催化成分，属于多合成酶复合物。这个复合物由九个催化蛋白和三个非催化蛋白组成，负责将氨基酸连接到相应的tRNA受体上，用于蛋白质翻译。AIMP1除了在蛋白质合成中发挥作用外，还具有多种生物学功能，包括在细胞周期控制、肿瘤抑制、免疫调节和代谢调节等方面发挥作用。

在神经退行性疾病方面，AIMP1基因的双等位基因致病性变异会导致髓鞘发育不良性脑白质营养不良3型，这是一种严重的神经退行性疾病，以早发性为特征，表现为小头畸形、轴性肌张力低下、癫痫、痉挛和发育迟缓。例如，一项研究发现了一名2岁女孩，她患有小头畸形、显著的全局发育迟缓、难治性癫痫、弛缓性瘫痪、髓鞘发育不良、脑白质营养不良和脑萎缩。临床外显子组测序发现AIMP1基因中存在一个新的剪接位点变异c.603+91G>A，该变异导致内含子5的典型供体剪接位点被破坏，并识别出外显子5内的一个隐蔽剪接位点，导致外显子最后24个核苷酸以及相邻内含子被跳跃。这种改变预测会导致蛋白质中tRNA结合域的八个氨基酸（p.Val194_Gln201del）发生框内缺失[1]。

AIMP1还在癌症中发挥作用，尤其是在多发性骨髓瘤中。研究发现，AIMP1在多发性骨髓瘤患者中表达升高，并与不良预后相关。AIMP1通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路促进多发性骨髓瘤细胞的增殖。AIMP1还与酸性亮氨酸富集核磷酸蛋白32家族成员A（ANP32A）相互作用，调节组蛋白H3乙酰化，从而促进多发性骨髓瘤的恶性发展[2]。

AIMP1还在免疫系统中发挥作用。AIMP1/p43是mARS复合物的结构成分之一，近年来被认识到在免疫学功能中发挥着重要作用。AIMP1/p43与其他非酶性mARS结构成分AIMp2/38和AIMp3/p18一起参与细胞周期控制和肿瘤抑制的机制。研究发现，AIMP1/p43可以在某些癌细胞在应激条件下释放。在细胞外，AIMP1/p43促进成纤维细胞/内皮细胞的增殖和迁移，并促进单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞中的促炎基因表达。AIMP1/p43的缺乏与小鼠的自发性2型气道超敏反应相关，表明其在向T辅助型1（T(H)1）免疫偏移中的作用。疫苗接种策略中，树突状细胞接受同源来源的双重MHC I类和MHC II类抗原（即具有重叠的I类和II类结合表位）可以增强下游T(H)1免疫，这种增强似乎完全依赖于树突状细胞AIMp1的释放[3]。

AIMP1基因的变异还与智力障碍相关。研究发现，AIMP1基因中的错义变异与常染色体隐性智力障碍相关，表现为中重度智力障碍、全身发育迟缓和言语障碍。分子建模显示，这些变异对蛋白质结构具有有害影响，预测会导致AIMP1功能降低。这些发现表明，AIMP1缺陷的临床谱比以往所见的更广泛[4]。

AIMP1基因的变异还与神经影像学表型相关。研究发现，AIMP1基因中的一个新的纯合突变c.917A>G（p.Asp306Gly）导致一种较轻的神经影像学表型，其中周围和深部白质结构得以保留。这表明AIMP1在白质发育和维持中发挥着重要作用[5]。

AIMP1还在肿瘤免疫中发挥作用。研究发现，将AIMP1和B7.1基因转移至负载抗原的成纤维细胞可以诱导肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）免疫，并延长肿瘤小鼠的生存期。这表明AIMP1可以作为一种新型的免疫调节因子，用于癌症免疫治疗[6]。

AIMP1的缺乏还会增强小鼠的气道高反应性。研究发现，AIMP1缺乏小鼠表现出自发性气道炎症的临床症状。AIMP1缺乏小鼠在没有过敏原暴露的情况下，对甲酰胆碱的反应显著增强。AIMP1缺乏小鼠表现出TH2细胞因子的产生增加，并表现出肺脏树突状细胞的表面分子表达增加。这些结果表明，AIMP1在体内负向调节TH2反应，并可以作为一种新型的治疗剂，用于治疗TH2偏移性疾病，特别是哮喘[7]。

AIMP1基因的变异还与婴儿迁移性局灶性癫痫（EIMFS）相关。研究发现，AIMP1基因中的变异与EIMFS的发生相关。EIMFS是一种严重的发育性和癫痫性脑病，表现为发育迟缓、癫痫发作和全身性发育障碍。这些发现表明，AIMP1在神经系统的发育和功能中发挥着重要作用[8]。

AIMP1还在脂肪生成中发挥作用。研究发现，AIMP1通过直接与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的DNA结合结构域相互作用，负向调节脂肪生成。AIMP1表达增加会抑制PPARγ的转录活性，从而抑制脂肪细胞分化[9]。

AIMP1还与肺动脉高压（PAH）相关。研究发现，AIMP1在肺动脉高压患者中表达升高，并与疾病的诊断相关。AIMP1可以作为PAH诊断的新型免疫相关生物标志物[10]。

综上所述，AIMP1是一种多功能蛋白，在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括蛋白质合成、细胞周期控制、肿瘤抑制、免疫调节和代谢调节等。AIMP1基因的变异与多种疾病的发生相关，包括神经退行性疾病、癌症、智力障碍、肺动脉高压等。AIMP1的研究有助于深入理解其在生物学功能和疾病发生机制中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。